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Leukämie 
Neuer Hedgehog-Signal-Hemmer verfügbar  

Wie wirkt Glasdegib?

Wie Vismodegib und Sonidegib hemmt auch Glasdegib den Hedgehog-(Hh-)Signalweg, der für die Aufrechterhaltung einer Population von Leukämie-Stammzellen sorgt. Der niedermolekulare Wirkstoff bindet an das Transmembranprotein Smoothened. Infolgedessen sinkt die Aktivität des GLI-Transkriptionsfaktors (Glioma-Associated Oncogene) und nachgeschalteter Signalwege, wodurch wiederum das Leukämie-verursachende Potenzial von AML-Zellen abnimmt.

Außerdem ist der Hh-Signalweg an der Entwicklung einer Resistenz gegen Chemotherapien und zielgerichteten Therapien beteiligt. In einem präklinischen AML-Modell hemmte die Kombination von Glasdegib plus Cytarabin das Tumorwachstum stärker als jeder Wirkstoff allein. Zwar ist dieser Mechanismus noch nicht vollständig erforscht, doch die Kombination hat sich in der zulassungsrelevanten Studie bewährt.

In der randomisierten offenen Phase-II-Studie wurde Daurismo (100 mg einmal täglich peroral) plus niedrig dosiertes Cytarabin an insgesamt 132 Patienten untersucht. 116 von ihnen hatten eine bisher unbehandelte AML und kamen nicht für eine intensive Chemotherapie infrage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Daurismo plus LDAC (20 mg zweimal täglich subkutan an den Tagen 1 bis 10 jedes 28-Tage-Zyklus, n = 78) oder LDAC allein (n = 38), bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat.

In der Daurismo-Gruppe überlebten die AML-Patienten signifikant länger: Das mediane Gesamtüberleben betrug hier 8,3 Monate im Vergleich zu 4,3 Monaten unter alleiniger LDAC-Therapie. Des Weiteren war in dieser Gruppe die Rate des vollständigen Ansprechens höher.

Die Liste möglicher Nebenwirkungen ist lang. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mehr als zwei von zehn Patienten erlitten, zählen Anämie, Blutungen, febrile Neutropenie und Thrombozytopenie, gastrointestinale Probleme wie verminderter Appetit, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, Obstipation und Diarrhö, aber auch Fatigue, Muskelspasmen, Dyspnoe, Pneumonie, periphere Ödeme und Ausschlag. Die häufigsten Gründe für Dosisreduktionen waren Muskelspasmen, Fatigue, hämatologische Probleme und QT-Zeit-Verlängerung. Pneumonie, febrile Neutropenie und Übelkeit waren die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch.

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