Neue Pathoblocker und Phagen als Ausweg?

Die Suche nach neuen Antibiotika und Konzepten gleiche »dem Kampf gegen eine stille Pandemie«, sagte Holzgrabe, die als Seniorprofessorin am Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie der Uni Würzburg arbeitet. Mit dem Begriff wird die weltweite Zunahme an antimikrobiellen Resistenzen (AMR) umschrieben, die jährlich Hunderttausende Todesopfer fordert. »Die Einführung neuer Antibiotika geht immer einher mit einer Resistenzentwicklung bei Bakterien«, zeigte Holzgrabe anhand der historischen Entwicklung. Die weltweiten Hauptpathogene sind Staphylokokken, Escherichia coli, Streptokokken, Klebsiellen und Pseudomonaden.

Dringend gebraucht werden neue Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen, die sehr zurückhaltend und gezielt eingesetzt werden. Solche ließen sich unter den Neuentwicklungen der letzten Dekade jedoch kaum erkennen, monierte die Hochschullehrerin.

Für erfolgversprechend hält sie sogenannte Pathoblocker, also β-Lactamase-Inhibitoren, die Penicilline und Cephalosporine vor dem hydrolytischen Angriff bakterieller Lactamasen schützen. Neuere Stoffe wie Avibactam und Relebactam sind kovalent bindende, aber reversible Inhibitoren, die effizienter wirken als die älteren Inhibitoren und mehrere, aber nicht alle Lactamase-Klassen hemmen. Leider gebe es bereits erste Berichte über resistente Isolate in Krankenhäusern gegen Avibactam.

Interessanterweise zeigten Durlobactam, Nacubactam und Zidebactam eine eigene antibakterielle Wirksamkeit, da sie eine Affinität zu Penicillin-bindenden Proteinen haben. Boronate wie Vaborbactam und Taniborbactam hemmen alle vier Lactamase-Gruppen – für Holzgrabe sind das potenzielle »rising Stars«.

»Der Wirkstoff Cefiderocol ist eventuell das wirksamste Antibiotikum, das wir aktuell haben.« Unerwartete Fehlschläge des Siderophors könnten auf das Phänomen der Heteroresistenz zurückgehen, sagte Holzgrabe in der Diskussion. Unerlässlich sei es, vor der Anwendung die beteiligten Keime exakt nachzuweisen. Sie bezeichnete Cefiderocol als »Antibiotikum für die Schublade«, das möglichst zurückhaltend eingesetzt werden solle. Das neue Tebipenem-Pivoxil ist ein Prodrug, peroral bioverfügbar und wirksam gegen uropathogene Enterobacterales.

Als wiederentdeckte Alternative zu klassischen Antibiotika stellte Holzgrabe Phagen und Endolysine vor. Phagen als Viren, die Bakterien befallen, besetzen spezifisch immer nur einen bestimmten Bakterienstamm, infiltrieren diesen und sezernieren Endolysine, die das Bakterium abtöten. »Sie reduzieren aber nur die Zahl der Bakterien und den Rest muss der Körper erledigen«, sagte Holzgrabe. Günstig sei der Synergismus zu Antibiotika: Subtherapeutische Antibiotika-Konzentrationen wirkten in Anwesenheit von Phagen noch tödlich auf Bakterien. Phagen-Cocktails sowie Endolysine sind in klinischer Prüfung.