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Pegvaliase

Neue Option bei Phenylketonurie

Patienten mit der seltenen Erbkrankheit Phenylketonurie müssen sich streng eiweißarm ernähren, weil bei ihnen aufgrund eines Enzymdefekts ansonsten ein toxischer Stoff kumuliert. Mit der neu auf den Markt gekommenen Enzymtherapie Pegvaliase können die Diätvorschriften möglicherweise etwas gelockert werden.
Annette Mende
31.07.2019
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Die Phenylketonurie (PKU) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, an der in Europa etwa einer von 10.000 Menschen leidet. Bei den Betroffenen ist aufgrund einer Mutation im Gen für die Phenylalaninhydroxylase (PAH) die Aktivität dieses Enzyms stark eingeschränkt oder gar nicht vorhanden. Normalerweise katalysiert PAH unter Zuhilfenahme des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) den Abbau der Aminosäure Phenylalanin (Phe) zu Tyrosin (Tyr). Bei Patienten mit PKU kommt es daher zu einer Akkumulation von Phe und zu einem teilweisen Abbau über alternative Stoffwechselwege. So entstehen Phenylketone, die sich im Urin nachweisen lassen und die der Erkrankung ihren Namen gaben.

Um die Phe-Werte im Blut niedrig zu halten, dürfen PKU-Patienten kein natürliches Eiweiß essen. Ein Großteil der Lebensmittel ist somit tabu. Stattdessen müssen sie täglich große Mengen einer speziellen Proteinmischung trinken, die unter anderem Tyr enthält und unangenehm riecht und schmeckt. Diese Therapie durchzuhalten, erfordert ein großes Maß an Disziplin.

Die Adhärenz wird zusätzlich dadurch gefährdet, dass Phe in hohen Konzentrationen neurotoxisch wirkt (siehe Kasten). Schaffen es Patienten nicht, ihre Diät einzuhalten, führt das zu Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, geistiger Behinderung und epileptischen Anfällen. Dadurch sinkt wiederum die Einsicht zur Notwendigkeit der Therapie – ein Teufelskreis entsteht.

Neben der Diät steht seit 2009 mit Sapropterin (Kuvan®) ein Medikament zur Behandlung von PKU-Patienten zur Verfügung. Es handelt sich um eine synthetische Form des PAH-Kofaktors BH4. Obwohl Sapropterin das grundlegende Problem, den PAH-Mangel, nicht behebt, kann es vor allem bei Patienten mit milder PKU die Phe-Konzentration um circa 30 Prozent senken, da es als Chaperon die Faltung der PAH und damit deren Funktion unterstützt.

Neuer Arzneistoff Pegvaliase

Seit Juli dieses Jahres erweitert Pegvaliase (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg und 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze, Biomarin) die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit PKU. Pegvaliase ist die pegylierte, rekombinante Form des Enzyms Phenylalanin-Ammoniaklyase (PAL) aus dem Cyanobakterium Anabaena variabilis. PAL baut Phe zu Ammoniak und Transzimtsäure ab. Da dabei kein Tyr entsteht, müssen PKU-Patienten diese Aminosäure unter der Behandlung mit Palynziq weiter zuführen, falls sie sie nicht ausreichend mit der Nahrung aufnehmen.

Pegvaliase ist zugelassen zur Behandlung von PKU-Patienten ab 16 Jahren, deren Phe-Werte mit den bislang verfügbaren therapeutischen Mitteln nicht unter 600 µmol/l eingestellt werden konnten. Die Dosis ist individuell und sollte abhängig von der Verträglichkeit so gewählt werden, dass der Phe-Wert des Patienten zwischen 120 und 600 µmol liegt. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 2,5 mg einmal pro Woche, die über mehrere Wochen sukzessive bis zur Erhaltungsdosis zwischen 20 und 60 mg täglich gesteigert wird.

Die Injektion erfolgt subkutan. Die ersten Injektionen müssen unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, im weiteren Therapieverlauf kann der Patient sich die Spritzen nach einer entsprechenden Einweisung selbst geben. Allerdings muss dann mindestens in den ersten sechs Monaten der Therapie während der Injektion und mindestens eine Stunde danach ein Beobachter anwesend sein. Der Grund sind häufige Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Medikament. Sowohl der Patient als auch der Beobachter müssen daher darin geschult werden, Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu erkennen und gegebenenfalls eine Adrenalin-Injektion zu verabreichen. Patienten müssen einen Epipen oder ein vergleichbares Präparat ständig bei sich tragen.

Um Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermeiden, müssen Patienten mindestens während ersten Wochen der Therapie, bis eine stabile Dosis erreicht ist, vor jeder Anwendung von Pegvaliase eine Prämedikation erhalten. Diese beinhaltet ein H1-Antihist­aminikum, ein H2-Antihistaminikum und ein Antipyretikum. Bei guter Verträglichkeit der Palynziq-Therapie kann die Prämedikation später eventuell weggelassen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen können schwerwiegend sein und gehörten mit 75 Prozent betroffenen Patienten in Studien zu den häufigsten Nebenwirkungen. Ebenfalls sehr häufig waren Reaktionen an der Injektionsstelle (93 Prozent) und Arthralgie (85 Prozent). Die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegvaliase sind nicht durch IgE, sondern immunkomplexvermittelt. Das Medikament kann zudem eine Überempfindlichkeit gegen andere pegylierte Arzneimittel verstärken.

PKU-Patientinnen im gebärfähigen Alter sind eine besonders betreuungsbedürftige Gruppe. Eine ungeplante Schwangerschaft bei unzureichend kontrollierter Erkrankung sollte möglichst vermieden werden, da zu hohe Phe-Werte der Mutter beim Kind zu schweren kognitiven, neurologischen und physischen Defiziten führen. Daher muss der Phe-Wert bereits vor der Schwangerschaft auf Werte zwischen 120 und 360 µmol/l eingestellt werden und darf diesen Zielbereich während der Schwangerschaft nicht verlassen.

Da die Erfahrungen mit der Anwendung von Palynziq während der Schwangerschaft sehr begrenzt sind, wird diese nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert es und alternative Strategien zur Einstellung der Phe-Werte sind ausgeschöpft. Stillenden Frauen soll das Medikament nur dann verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen aus Sicht des behandelnden Arztes das potenzielle Risiko für den Säugling überwiegt.

Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien PRISM-1 und PRISM-2. An PRISM-1 nahmen 261 Patienten mit PKU teil, deren Ausgangs-Phe-Wert im Median 1233 µmol/l betrug. Alle Patienten wurden mit Palynziq behandelt, aber mit einer nach Auftitration unterschiedlichen Erhaltungsdosis von entweder 20 oder 40 mg. Die Zuteilung zum jeweiligen Behandlungsarm erfolgte randomisiert im Verhältnis 1:1. PRISM-2 schloss 203 Patienten ein, die in PRISM-1 die Erhaltungsdosis erreicht hatten.

Im Studienverlauf sank der Phe-Wert der Patienten gegenüber Baseline im Median um 634 µmol/l in Monat 12, um 965 µmol/l in Monat 24 und um 913 µmol/l in Monat 36. Von den 253 Patienten, deren Phe-Wert zu Beginn der Behandlung mehr als 600 µmol/l betragen hatte, lagen nach zwölf Monaten 54 Prozent unter diesem Grenzwert, nach 24 Monaten 69 Prozent und nach 36 Monaten 72 Prozent.

Weniger strenge Diät

Diese Abnahme der Phe-Werte erreichten die Patienten, obwohl sie im Verlauf mehr eiweißhaltige Lebensmittel zu sich nahmen. Im Mittel verzehrten die Teilnehmer zu Studienbeginn täglich 38,5 g Eiweiß aus natürlichen Quellen. Dieser Wert stieg in Monat 12 um 4 g, in Monat 24 um 14 g und in Monat 36 um 25 g. Eine Beurteilung der Patienten mithilfe zweier validierter Frage­bögen ergab, dass sich abhängig vom Phe-Wert auch Symptome wie Unaufmerksamkeit und Verwirrtheit besserten.

Palynziq soll in der Originalverpackung bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden. Das Medikament kann einmalig für bis zu 30 Tage bei unter 25 °C gelagert werden, wenn es während dieser Zeit weiter in der Verpackung bleibt und vor Wärmequellen geschützt wird.

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