Neue Kandidaten gegen Coronaviren und Warnung vor Dextromethorphan

In dem gemeinsamen interdisziplinären Projekt unter Federführung der University of California San Francisco (UCSF) suchten Forscher um Professor Dr. Nevan Krogan nach Substanzen gegen das neuartige Coronavirus, die bereits in anderen Indikationen zugelassen sind oder in der (prä-)klinischen Entwicklung, und die nicht an viralen Proteinen, sondern menschlichen Zielstrukturen angreifen.

Dazu erstellten sie zunächst eine interaktive Karte, wie SARS-CoV-2 die menschliche Zelle unter seine Kontrolle beginnt. »Das Virus hat nur 29 Proteine, der Mensch dagegen rund 20.000. Es ist auf menschliche Proteine angewiesen«, so Krogan bei einem Pressebriefing des Fachmagazins »Nature«, wo die Studie am Donnerstagabend veröffentlicht wurde. 

Die Wissenschaftler untersuchten, wie die viralen Proteine mit den menschlichen interagieren. Sie fanden 332 nennenswerte Interaktionen. 66 menschliche Proteine machten sie als »drugable targets« aus. Diese seien Zielstruktur für 69 bekannte Wirkstoffe, von denen wiederum 29 bereits in den USA zugelassen sind, während sich zwölf Substanzen klinischen Studien befinden und 28 präklinisch untersucht werden. »Während andere Gruppen nach Wirkstoffen suchen, die sich gegen die viralen Proteine richten, haben wir uns auf die Wirtsproteine fokussiert«, erklärt Krogan. Davon erhoffe man sich ein niedrigeres Resistenzpotenzial und ein Breitspektrumwirkung gegen viele Viren, auch wenn das Toxizitätsrisiko tendenziell höher sei als beim umgekehrten Ansatz.

Im Rahmen der Kooperation testeten Wissenschaftler der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Hospital in New York und am Pasteur-Institut in Paris bislang 47 der Substanzen in Vero-Zellen, einer Zelllinie, die von Meerkatzen stammt. Dazu inkubierten sie die Zellen zunächst mit einem Wirkstoff für zwei Stunden, bevor sie sie mit SARS-CoV-2 infizierten. Einige Substanzen wirkten sehr gut antiviral, ohne die Zellen zu schädigen, berichten die Forscher, laut Krogan sogar deutlich stärker als der derzeitige Hoffnungsträger Remdesivir. Dabei lagen nur zwei Wirkmechanismen zugrunde: Entweder blockierten sie die Protein-Translation bei der viralen Replikation oder sie griffen an menschlichen Sigma1- und Sigma2-Rezeptoren an.

Zur ersten Gruppe gehören Plitidepsin (auch Ternatin-4 oder Dehydrodidemnin B  genannt) und Zotatifin. Der Naturstoff Plitidepsin hemmt den Elongationsfaktor 1-alpha (EF1A), ein für die Translation genetischer Information an den Ribosomen wichtiges menschliches Protein, das auch das Virus für die Replikation nutzt. Plitidepsin ist unter dem Handelsnamen Aplidin® ist in den USA bereits zugelassen zur Therapie des multiplen Myeloms; in der EU wurde die Zulassung abgelehnt. Der spanische Hersteller Pharmamar hatte erst diesen Mittwoch mitgeteilt, dass die spanische Arzneimittelbehörde die Genehmigung für eine klinische Studie mit Covid-19-Patienten genehmigt hat. Die Studie trägt den Namen  APLICOV-PC.

Zotatifin von Effector Therapeutics ist noch nicht zugelassen und wird derzeit klinisch in einer Phase-I/II-Studie mit Patienten mit soliden Tumoren getestet. Der Arzneistoffkandidat hemmt den eukaryotischen Initiationsfaktor 4A (eIF4A), ein menschliches Enzym, dass komplexe RNA-Strukturen entwindet. Auch dieses Enzym nutzt SARS-CoV-2 für eigene Zwecke. »Während wir uns weiter auf unser Krebs-Pipeline fokussieren, planen wir nun auch das Potenzial von Zotafidin für die Behandlung von Covid-19 zu untersuchen«, teilte Effector Therapeutics parallel zur »Nature«-Veröffentlichung mit.