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Neue Ansätze bei resistenter Hypertonie

Von einer therapieresistenten oder auch therapierefraktären Hypertonie spricht man, wenn bei einem Patienten der Blutdruck über 140/90 mmHg liegt, obwohl er mindestens drei blutdrucksenkende Medikamente aus verschiedenen Wirkstoffklassen, darunter ein Diuretikum, in maximal tolerabler Dosis einnimmt. Laut der europäischen kardiologischen Fachgesellschaft ESC sind 10 bis 20 Prozent der Patienten mit Bluthochdruck therapierefraktär – beziehungsweise sogar 30 Prozent, wenn man diejenigen mit einer pseudoresistenten Hypertonie hinzurechnet. Bei Letzteren gibt es externe Gründe wie etwa eine schlechte Compliance für die mangelnde Kontrolle des Blutdrucks.

Leitlinienkonform soll bei therapieresistenter Hypertonie nach den Ursachen gefahndet, die medikamentöse Therapie optimiert und Lebensstilfaktoren bestmöglich kontrolliert werden. Am Horizont gibt es zudem einige Arzneistoffe mit neuartigen Wirkmechanismen, von denen Dr. Dennis Dannenkeril vom Klinikum Erlangen beim Internistenkongress drei vorstellte.

Er ging zunächst auf die selektiven Aldosteronsynthase-Inhibitoren (ASI) ein. Baxdrostat, Dexfadrostat und Lorundrostat heißen entsprechende Kandidaten. »Neben seiner Funktion als Regulator der renalen Na⁺/K⁺-Ausscheidung wirkt Aldosteron auch proinflammatorisch, profibrotisch, vasokonstriktorisch und erhöht die arterielle Gefäßsteifigkeit«, erklärte der Internist. Die Bildung von Aldosteron zu unterbinden, sei daher mit Blick auf die kardiovaskuläre Gesundheit gleich aus mehreren Gründen sinnvoll.

ASI hemmen selektiv das Enzym Aldosteronsynthase (CYP11B2), das eine sehr hohe Ähnlichkeit zur Cortisolsynthase (CYP11B1) aufweist. Man habe daher zunächst befürchtet, dass die Wirkstoffe auch die Bildung von Cortisol hemmen. »Das konnte erfreulicherweise aber in keiner Studie bestätigt werden«, berichtete Dannenkeril.

Der am weitesten fortgeschrittene ASI ist Baxdrostat. Am 18. Mai konnte Hersteller Astra-Zeneca die US-Zulassung für das Baxdrostat-haltige Präparat Baxfendy™ vermelden. Dicht auf den Fersen ist ihm Lorundrostat von Mineralys, für das die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits den Zulassungsantrag prüft. Den dritten Rang im Rennen um die Zulassung hat derzeit Dexfadrostat von Damian Pharma inne, zu dem 2024 Phase-II-Daten im Fachjournal »eClinicalMedicine« publiziert wurden (DOI: 10.1016/j.eclinm.2024.102576). Von den drei ASI wird derzeit nur Baxdrostat bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geprüft.

Ebenfalls in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) greift Zilebesiran ein. Bei der Endung -siran wissen Pharmazeuten: Das ist ein Wirkstoff, der mit RNA-Interferenz (RNAi) arbeitet. Die small interfering RNA (siRNA) unterdrückt im Fall von Zilebesiran die Bildung des Proteins Angiotensinogen, das maßgeblich an der Blutdruckregulation beteiligt ist. Das RNAi-Therapeutikum muss alle sechs Monate subkutan verabreicht werden.

Das klinische Studienprogramm mit Zilebesiran heißt KARDIA. Während in den KARDIA-1- und KARDIA-2-Studien die jeweiligen Wirksamkeitsendpunkte erreicht werden konnten, gelang dies in der KARDIA-3-Studie laut dem Referenten nicht. In dieser Studie wurde Zilebesiran als Add-on zu Diuretika, Amlodipin oder Olmesartan getestet und jeweils mit Placebo verglichen.

Wie Dannenkeril ausführte, wurde der primäre Endpunkt in der KARDIA-3-Studie nicht wegen einer ausbleibenden Wirkung von Zilebesiran verfehlt, sondern weil auch in der Placebogruppe eine Blutdrucksenkung eintrat. Dieses Phänomen sei in Studien mit Antihypertensiva häufig zu beobachten und beruhe darauf, dass sich die Compliance der Patienten allein durch die Teilnahme an der Studie verbessere – auch in der Placebogruppe.

Vor diesem Hintergrund hob der Mediziner hervor, dass die Adhärenz bei Zilebesiran wegen der halbjährlichen subkutanen Anwendung weniger entscheidend sei als bei täglich zu schluckenden Arzneistoffen. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Substanz sei gut. Zilebesiran führe zu einer klinisch relevanten Blutdrucksenkung und lasse sich auch mit anderen Wirkstoffklassen kombinieren, besonders vorteilhaft mit Diuretika.

Zuletzt ging Dannenkeril auf den dualen Endothelin-Antagonisten Aprocitentan (Jeraygo™ von Idorsia Pharmaceuticals) ein, der in der EU bereits zugelassen, aber noch nicht auf dem Markt ist. »Endothelin-1 wirkt vasokonstriktorisch und führt dadurch zum Blutdruckanstieg. Es wirkt zudem profibrotisch und stimuliert auch die Aldosteron-Sekretion«, erklärte er die Funktion des Targets Endothelin-(ET-)1. Insgesamt erhöhe ET1 sowohl die Nachlast als auch die Vorlast.

Aprocitentan hemmt als dualer ET-Rezeptorantagonist die Bindung von ET-1 an seine Rezeptoren ET_A und ET_B. Es ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit resistenter Hypertonie in Kombination mit mindestens drei Antihypertensiva. Laut dem Referenten ist bei Patienten mit chronischer Nieren- oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.

Mit den vorgestellten Wirkstoffen ließen sich in Studien teilweise beeindruckend gute Ergebnisse erzielen. In der Diskussion wurde Dannenkeril daher gefragt, wie er den künftigen Stellenwert der renalen Denervation einschätze. Dieses Verfahren, bei dem sympathische Nervenfasern operativ durchtrennt werden, gilt zurzeit als Ultima Ratio bei therapieresistentem Bluthochdruck.

Bekanntermaßen sei eine mangelnde Compliance eines der Hauptprobleme in der Therapie der Hypertonie, lautete Dannenkerils Antwort. Da auch die neuen Arzneistoffe (bis auf Zilebesiran) täglich oral angewendet werden müssten, sei kaum zu erwarten, dass die Compliance bei ihnen besser sei als bei den althergebrachten Wirkstoffen. Die renale Denervation werde aus seiner Sicht also weiterhin einen Stellenwert haben.

Betroffene über die Bedeutung des Risikofaktors Hypertonie aufzuklären, sei fundamental wichtig. »Die Patienten müssen das Problem arterielle Hypertonie ernst nehmen.« Hier sei für Ärzte noch viel Arbeit zu tun – und auch für Apothekenteams, lässt sich aus pharmazeutischer Sicht ergänzen. Ein weiteres Problem sei häufig, die Diagnose überhaupt zu stellen. »In vielen Praxen und Kliniken wird nicht leitliniengerecht Blutdruck gemessen.« Auch hier können Apotheken mit der pharmazeutischen Dienstleistung »Standardisierte Risikoerfassung hoher Blutdruck« einen wichtigen Beitrag leisten.