 |  | Christina Düll |
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04.11.2026 09:00 Uhr |
CAR-T-Zellen erkennen Krebszellen mit bestimmten Oberflächenmerkmalen töten sie ab. Wenn diese Fähigkeit mit der Zeit abnimmt, ist das unerwünscht. / © Getty Images/Juan Gärtner/Science Photo Library
Eine Herausforderung bei T-Zell-basierten Therapien wie etwa CAR-T-Zellen ist die sogenannte T-Zell-Erschöpfung: Nach wiederholtem Kontakt mit Krebszellen können die Immunzellen ihre Fähigkeit verlieren, sich zu vermehren und Tumorzellen abzutöten. Diese Eigenschaften werden bereits während ihrer Herstellung im Labor beeinflusst. Möglicherweise lässt sich die Funktion der T-Zellen mithilfe des Proteins p53 länger erhalten, wie Forschende um Dr. Alexandra Boix de Jesus von der University of California in Los Angeles (UCLA) im Fachjournal »Frontiers in Immunology« berichten.
p53 ist vor allem als Tumorsuppressor bekannt. Es reguliert unter anderem den Zellzyklus und kann bei Zellschäden die Apoptose auslösen. Zusätzlich ist es an der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase und der Regulation von Stammzellen beteiligt. Dazu gehören auch hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark, aus denen die Vorläuferzellen der T-Lymphozyten hervorgehen.
Die Forschenden vermuteten daher, dass eine vorübergehende Aktivierung von p53 auch die Entwicklung von T-Zellen beeinflussen könnte. Um dies zu untersuchen, hemmten sie das Protein MDM2 (Mouse Double Minute 2), das die Aktivität von p53 begrenzt und dessen Abbau fördert. Wird MDM2 gehemmt, kann sich p53 in der Zelle anreichern und seine Aktivität entfalten. Die Forschenden isolierten menschliche T-Zellen und behandelten sie mit MDM2-Hemmern. Der Wirkstoff Navtemadlin zeigte die höchste Wirksamkeit und wurde daher für die weiteren Versuche verwendet.
Anschließend untersuchten die Forschenden, wie sich die Behandlung mit Navtemadlin auf die Entwicklung, Vermehrungsfähigkeit und Funktion von T-Zellen auswirkte. Die vorübergehende Aktivierung von p53 führte dazu, dass sich mehr zentrale Gedächtnis-T-Zellen entwickelten. Diese besitzen ein höheres Potenzial, sich bei erneutem Kontakt mit ihrem Ziel zu vermehren und länger im Körper zu verbleiben. Die Zellen zeigten weniger Anzeichen einer zellulären Erschöpfung und bildeten mehr Interferon-γ sowie Granzym B, die an der Immunabwehr beteiligt sind. Während Interferon-γ die Immunantwort unterstützt, kann Granzym B in Zielzellen den Zelltod auslösen.
Ob sich die Veränderungen auch auf die Krebsbekämpfung auswirkten, untersuchten die Forschenden mit genetisch veränderten T-Zellen, die ein bestimmtes Tumorprotein namens MAGE-A4 (Melanom-assoziiertes Antigen 4) erkennen konnten. In der Zellkultur waren mit Navtemadlin behandelte Zellen signifikant wirksamer beim Abtöten von MAGE-A4 tragenden Tumorzellen als unbehandelte Immunzellen.
Dabei war die Konzentration des Wirkstoffs entscheidend: Bei einer Konzentration von bis zu 1 µmol/l stieg die Zahl der zentralen Gedächtnis-T-Zellen, ohne dass die Gesamtzahl der lebensfähigen Zellen wesentlich zurückging. Bei höheren Konzentrationen nahm dagegen die Zahl der überlebenden T-Zellen deutlich ab. Da p53 unter anderem die Apoptose auslösen kann, könnte eine zu starke Aktivierung des Proteins auch dazu führen, dass vermehrt T-Zellen absterben.
Die Ergebnisse deuten auf einen neuen Ansatz hin, um die Wirksamkeit von T-Zell-basierten Therapien bei der Behandlung von Blutkrebs zu verbessern. Dabei könnte ein Wirkstoff wie Navtemadlin bereits während der Herstellung der Immunzellen eingesetzt werden. Eine zusätzliche genetische Veränderung der T-Zellen wäre dafür nicht nötig.
»Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass p53 neben seiner bekannten Funktion in der Krebsprävention auch eine wichtige Rolle dabei spielen könnte, Immunzellen dabei zu unterstützen, ihre Fähigkeit zur Bekämpfung zu erhalten«, sagt Professor Dr. Joseph Crompton in einer Pressemitteilung der UCLA. Ob sich dadurch die Wirksamkeit der Therapien im Körper von Patienten steigern lässt, müssen klinische Studien zeigen.
