Nebenwirkungen

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Mehr Gewicht durch Arzneimittel

»Alle Antidepressiva machen dick«, ist zwar ein Vorurteil. Dennoch sind eine Gewichtszunahme und gelegentlich auch eine -abnahme infolge einer Therapie keine Seltenheit. Für Patienten sind die körperlichen und für jeden sichtbaren Veränderungen oft belastend und können die Adhärenz beeinträchtigen. Besonders groß ist dieses Risiko bei Psychopharmaka. Neben den psychischen Folgen sind die metabolischen Risiken zu bedenken. Eine arzneimittelinduzierte Gewichtszunahme kann eine Insulinresistenz auslösen oder verstärken, Typ-2-Diabetes begünstigen und kardiovaskuläre Risikoprofile verschlechtern.

Allerdings ist nicht jede Gewichtszunahme tatsächlich eine Nebenwirkung im eigentlichen Sinn. Als Beispiel: Wenn eine antidepressive Therapie anschlägt, normalisieren sich häufig Appetit und Essverhalten. Eine Zunahme infolge einer Appetitrestitution ist somit ein Ausdruck der Krankheitsbesserung und keine Arzneimittelnebenwirkung. Gewichtsveränderungen können grundsätzlich auch auf andere Krankheiten wie Funktionsstörungen der Schilddrüse zurückgehen. In klinischen Studien hat sich daher als methodischer Standard die Placebo-adjustierte Gewichtsveränderung etabliert.

Zudem gibt es viele Ursachen für Gewichtsschwankungen. Dies können die Erkrankung selbst oder Einflussfaktoren wie veränderte Lebensgewohnheiten durch die Studienteilnahme sein. Die Placebo-subtrahierte Gewichtsveränderung ergibt sich rechnerisch als Differenz zwischen der mittleren Gewichtsveränderung in der Verumgruppe und in der Placebogruppe. Ohne diese Korrektur würde die gewichtsbezogene Wirkung eines Arzneimittels systematisch über- oder unterschätzt (1).

Die Bandbreite möglicher Gewichtseffekte veranschaulicht die Klasse der Antidepressiva. In einer Metaanalyse, die 116 Studien auswertete, waren Amitriptylin, Mirtazapin und Paroxetin mit dem größten Risiko einer Gewichtszunahme assoziiert, während unter Fluoxetin und Bupropion eine Abnahme beobachtet wurde. Der Effekt von Fluoxetin war auf die Akutphase der Behandlung begrenzt. In der Langzeittherapie verstärkten sich die substanzspezifischen Unterschiede. Die Substanzauswahl ist also auch unter metabolischen Gesichtspunkten bedeutsam (2).

In einer Kohortenstudie mit mehr als 183.000 Patienten wurden Gewichtsveränderungen über 24 Monate mit Sertralin als Referenzsubstanz untersucht (3) (Tabelle 1). Im Vergleich zu Sertralin war die geschätzte Gewichtszunahme nach sechs Monaten höher für Escitalopram, Paroxetin, Duloxetin, Venlafaxin und Citalopram, vergleichbar für Fluoxetin und niedriger für Bupropion. Fazit auch hier: Über das metabolische Risiko entscheiden die pharmakologischen Profile der einzelnen Wirkstoffe und nicht primär, ob ein Arzneistoff zu einer Substanzklasse wie den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern gehört.

Die Studie zeigte zudem eine geringe Therapietreue. Nach 24 Monaten nahmen nur noch 4 bis 5 Prozent der Patienten ihr Arzneimittel ein. Bupropion zeigte die höchste Adhärenzrate, was mit seinem günstigeren Gewichtsprofil zusammenhängen könnte (3).

Besonders stark können sich Antipsychotika auf der Waage bemerkbar machen – und zwar schon nach kurzer Zeit (Tabelle 2). Bei Olanzapin ist mit einer mittleren Gewichtszunahme von 11 bis 17 kg nach einem Jahr Behandlung zu rechnen, bei Clozapin, Amisulprid und Quetiapin sind es je etwa 10 kg im Jahresdurchschnitt. Auf der anderen Seite des Spektrums stehen Ziprasidon und Aripiprazol, die zu Gewichtsverlusten führen können.

Erhebliches Zunehmen kann die Adhärenz gefährden. In der Catie-Studie (2002) war die Abbruchrate unter Olanzapin trotz guter Wirksamkeit wegen der Gewichtszunahme oder kardiovaskulär ungünstigen metabolischen Veränderungen höher als unter den anderen untersuchten Antipsychotika (4).

Pathophysiologisch sind mehrere Mechanismen beteiligt, die zusammenwirken und sich gegenseitig verstärken. Eine Appetitsteigerung und Gewichtszunahme unter atypischen Antipsychotika werden vermutlich durch den Antagonismus an verschiedenen Rezeptoren, darunter H₁- und 5-HT_2C-Rezeptoren vermittelt, wobei dieser Effekt bei Clozapin und Olanzapin am stärksten ausgeprägt ist. Experimentell wurde gezeigt, dass Olanzapin Hyperphagie, Gewichtszunahme sowie eine gestörte Glucosetoleranz verursacht und dass diese Effekte in Mausmodellen, denen der 5-HT_2C-Rezeptor fehlt, abgeschwächt waren. Auf metabolischer Ebene wurden bereits nach wenigen Tagen einer Olanzapin-Einnahme erhöhte Insulinspiegel und eine verminderte Insulinsensitivität nachgewiesen. Glucose- und auch Fettstoffwechselstörungen können unabhängig vom Ausmaß der Gewichtszunahme auftreten. Das ist klinisch relevant, da anscheinend nicht allein das Körpergewicht als Indikator für das metabolische Risiko herangezogen werden kann (5, 6).

Da Antiepileptika meist als Dauertherapie angewendet werden, ist ihre Langzeitverträglichkeit wichtig. Stabil bleibt das Gewicht in der Regel unter Lamotrigin, Phenytoin, Levetiracetam, Lacosamid und Oxcarbazepin (10) (Tabelle 3).

Zu den Substanzen mit gewichtssteigerndem Potenzial zählen vor allem Valproat, Pregabalin und Gabapentin. Valproat beeinflusst sowohl die pankreatische Insulinsekretion als auch die Insulinresistenz und begünstigt dadurch nicht nur Übergewicht, sondern auch metabolische Folgeerkrankungen.

Unter Topiramat und Zonisamid nehmen Patienten wiederum eher ab. Eine dosisabhängige Gewichtsreduktion, die 10 bis 15 Prozent der Patienten unter Topiramat erleben, kann mitunter erwünscht sein. Ähnliches gilt für Zonisamid. Ähnlich wie Topiramat wurde es auch zur Gewichtsreduktion bei adipösen Patienten geprüft.

Unter Antiepileptika kommt es häufig zu einem veränderten Appetit und einer angepassten Nahrungsaufnahme. Genetische Faktoren könnten ebenfalls eine Rolle spielen (11, 12).

Bei Glucocorticoiden wirken mehrere metabolische Effekte zusammen. Die Arzneistoffe erhöhen den Blutzuckerspiegel, indem sie die hepatische Gluconeogenese fördern und gleichzeitig die Glucoseaufnahme und -verwertung in den Körperzellen hemmen. Die Hyperglykämie stimuliert die Insulinsekretion und das fördert die Fetteinlagerung. Glucocorticoide regen den Appetit an und verändern die Fettverteilung.

Bei langfristiger Einnahme von Dosen oberhalb von 10 bis 15 mg Prednisolon-Äquivalent kann sich das klinische Bild des Morbus Cushing mit stammbezogener Adipositas, Vollmondgesicht und Büffelnacken ausbilden.

Bei Kurzzeittherapie und niedrigen Erhaltungsdosen unter 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent ist das Risiko in der Regel gering. Eine Studie der Charité Berlin zeigte, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis unter niedrig dosierten Glucocorticoiden im Schnitt nur 1,1 kg mehr als die Kontrollgruppe zunahmen (13).

Bei der Insulin-assoziierten Gewichtszunahme handelt es sich um eine weitgehend zwangsläufige Folge der Wirkprinzipien des Hormons. Als ursächlich gelten die anabolen Effekte auf Muskel- und Fettgewebe, eine Appetitsteigerung und die Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe. Insulin reduziert die Glucosurie, sodass Kalorien zurückgehalten werden, die zuvor über den Urin ausgeschieden wurden.

Ein nicht zu unterschätzender Faktor ist, dass Patienten oft prophylaktisch Kohlenhydrate zu sich nehmen, um Hypoglykämien entgegenzuwirken, selbst wenn der Blutzucker im Normbereich liegt.

Die Insulin-assoziierte Gewichtszunahme kann einen Circulus vitiosus anstoßen: Mehr Körpergewicht erhöht die Insulinresistenz und das erfordert höhere Insulindosen, die wiederum die Gewichtszunahme begünstigen.

Ähnliches, wenngleich weniger ausgeprägt zeigt sich unter Sulfonylharnstoffen. Die Gewichtszunahme findet vorwiegend im ersten halben Jahr statt und überschreitet auch in Langzeitstudien im Mittel nicht 2 kg (19). Pathophysiologisch liegt das an der blutzuckerunabhängigen Stimulation der pankreatischen Insulinsekretion. Das bedingt eine Hyperinsulinämie mit antilipolytischem und anabolem Effekt. Milde Hypoglykämien können ein kompensatorisches Essen begünstigen (20, 21).

Der Ruf der Betablocker, sich »positiv« auf der Waage bemerkbar zu machen, ist zwar verbreitet, aber wissenschaftlich nicht eindeutig belegt. So trat zum Beispiel in einer Metaanalyse von 13 randomisierten Doppelblindstudien eine Gewichtszunahme in Verum- und Placebogruppe gleich häufig auf. Jedoch ist ein Nocebo-Effekt nicht auszuschließen. Patienten, die durch den Beipackzettel oder Aufklärung beim Arzt oder in der Apotheke auf eine Nebenwirkung hingewiesen werden, erleben diese häufiger, auch wenn kein pharmakologischer Mechanismus vorliegt (22).

Wichtig ist auch hier die substanzspezifische Differenzierung. Bei älteren Wirkstoffen wie Metoprolol, Atenolol oder Propranolol wird eine Gewichtszunahme vor allem zu Beginn der Therapie beschrieben, während neuere Stoffe wie Nebivolol oder Celiprolol diesen Effekt seltener zeigen. Als Mechanismen wird vorgeschlagen, dass Betablocker den Grundumsatz verlangsamen, durch mehr Müdigkeit die körperliche Aktivität reduzieren, Wassereinlagerungen begünstigen und die Insulinsensitivität beeinträchtigen. Ein Wechsel innerhalb der Stoffgruppe ist oft möglich, bevor die Therapie gänzlich umgestellt wird (23–25).

Für die Beratung in der Apotheke ist auch der vermeintliche Zusammenhang zwischen hormoneller Kontrazeption und Gewicht relevant. Ein aktueller Review zeigt jedoch, dass sich für die meisten kombinierten hormonellen Präparate wie orale Kontrazeptiva, Pflaster und Vaginalring sowie viele Gestagen-Methoden keine konsistente, klinisch relevante Gewichtszunahme findet (29).

Bei kombinierten hormonellen Kontrazeptiva sind die beobachteten Gewichtsschwankungen oft hauptsächlich auf eine Flüssigkeitsretention durch estrogene Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückzuführen. Das synthetische Gestagen Drospirenon hat eine antimineralocorticoide Wirkung und kann dadurch der Flüssigkeitsansammlung entgegenwirken. Gestagene können aber auch den Appetit steigern, im Gegensatz zum anorektisch wirkenden Estrogen (29, 30).

Die meisten Gestagen-Methoden, etwa Minipille, Implantat und Hormonspirale, gelten als gewichtsneutral, auch wenn einzelne Frauen subjektiv über Zunahmen berichten (29).

Bei Jugendlichen kann eine frühe Gewichtszunahme ein Warnsignal für eine spätere, noch stärkere Zunahme sein. Allerdings wird DMPA in der Regel nur als Reservemethode verwendet und bei jungen Frauen wegen Bedenken hinsichtlich eines Verlusts an Knochendichte besonders zurückhaltend eingesetzt (29, 32, 33).

Wichtig für die Beratung ist der Hinweis, dass viele Frauen im Jugend- und jungen Erwachsenenalter mit der Kontrazeption beginnen – also in einer Lebensphase, die durch natürliches Wachstum und metabolische Veränderungen gekennzeichnet ist. Das Kontrazeptivum kann dann als Ursache einer Zunahme erscheinen, die auch unabhängig davon eingetreten wäre (29).

Neben der Gewichtszunahme als solche belasten auch Folgeerkrankungen wie das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Risiken. Besonders vulnerabel sind Kinder. Ihr noch wachsendes Organ- und Hormonsystem reagiert besonders sensibel auf rezeptorvermittelte Signaleingriffe; bei einer Dauermedikation kumuliert das kardiometabolische Risiko über lange Zeit. Bei Stimulanzien erfordern Appetitverlust und Wachstumsverzögerung ein regelmäßiges Monitoring (34–35).

Ein weiteres Risiko für eine Gewichtszunahme ist die Polypharmazie. Die kumulative Wirkung mehrerer gewichtsfördernder Substanzen, etwa Insulin, orale Glucocorticoide und bestimmte Antidepressiva gleichzeitig, kann die Effekte jeder Einzelsubstanz übersteigen. Ein Dilemma bei Senioren besteht darin, dass Adipositas metabolische und kardiovaskuläre Risiken erhöht. Andererseits ist eine rasche oder starke Gewichtsreduktion mit dem Verlust von Muskelmasse (Sarkopenie) und Knochendichte verbunden und dann steigen Sturzrisiko und Fragilität (36).

Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Depression oder bipolarer Störung haben in der Regel eine schlechtere körperliche Verfassung und eine reduzierte Lebenserwartung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität wird teilweise auf vermehrte modifizierbare Risikofaktoren wie Adipositas, Rauchen, Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie zurückgeführt. Eine Gewichtszunahme unter Psychopharmaka verstärkt das kardiale Risiko und veranlasst Patienten häufig dazu, eine wirksame Behandlung abzubrechen (37–38).

Da Arzneimittel das Gewicht verändern können, sollte bei deren Auswahl das individuelle Risikoprofil des Patienten einschließlich Übergewicht und metabolischer Komorbiditäten mitberücksichtigt werden.

Die klinischen Leitlinien der Endocrine Society empfehlen einen »Shared Decision Making«-Prozess, der Patienten realistische Informationen über die zu erwartenden Gewichtseffekte liefert, damit sie eine informierte Entscheidung treffen können. Bei Menschen mit einem BMI über 27 kg/m² mit Komorbiditäten und generell bei einem BMI über 30 kg/m² wird empfohlen, die klinische Wirksamkeit gegen das Gewichtssteigerungspotenzial abzuwägen.

Das Thema Gewicht ist für viele Patienten emotional besetzt und sollte daher in der Apotheke besonders sensibel angesprochen werden. Wichtig ist eine sachliche, wertfreie Sprache, die weder verharmlost noch verunsichert. Statt das Thema zu vermeiden, empfiehlt es sich, proaktiv und offen darauf einzugehen, etwa indem mögliche Gewichtsveränderungen als bekannter Effekt angesprochen werden, den man gemeinsam im Blick behalten kann.

Fragen wie »Macht mich das Medikament dick?« verdienen eine ehrliche differenzierte Antwort. Eine Gewichtszunahme ist bei bestimmten Medikamenten möglich, tritt jedoch nicht immer auf. Wer das klar kommuniziert und gleichzeitig konkrete Unterstützung anbietet, zum Beispiel regelmäßige Kontrollen oder Hinweise zur Ernährung und Bewegung, kann Angst reduzieren und das Vertrauen in die Therapie stärken.

Dabei muss man ehrlich sein: Lebensstilinterventionen führen nur bei einem Teil der Betroffenen zu einem klinisch signifikanten langfristigen Gewichtsverlust. Gleichwohl sind Diät und Bewegung sinnvoll und haben Vorteile jenseits des Gewichts. Als alleinige Gegenmaßnahme zu einer pharmakologisch vermittelten Gewichtszunahme reichen sie jedoch häufig nicht aus.