Lässt sich das biologische Alter medikamentös zurückdrehen? |
 |  | Theo Dingermann |
 | 23.09.2019 08:00 Uhr |
Wer hat an der Uhr gedreht? Mit Medikamenten könnte sich das Immunsystem verjüngen lassen. / Foto: Adobe Stock/cooperr
In der jüngeren Vergangenheit wurden immer wieder Beispiele beschrieben, wie das Altern von kleineren und größeren Tieren signifikant verzögert werden kann. Auf den Menschen ließen sich diese Befunde bisher noch nicht übertragen – wohl auch, weil geeignete Biomarker bisher fehlten, um tatsächlich eine Verlangsamung des Alterungsprozesses objektiv zu messen.
Solche Biomarker scheinen jetzt verfügbar zu sein. Hierbei handelt es sich um sogenannte epigenetische Uhren, DNA-Methylierungsmuster, die Teil der epigenetischen Signatur eines jeden Menschen sind, über die der Immunologe Dr. Gregory M. Fahy und Kollegen von der University of California, Los Angeles, aktuell im wissenschaftlichen Journal »Aging Cell« berichten.
Das Muster dieser Markierungen auf der DNA ändert sich im Laufe des Lebens sehr charakteristisch. Es wurden verschiedene, hochprädiktive Methylierungsstellen identifiziert, deren DNA-Methylierungsprofile es erlauben, epigenetische Altersschätzungen abzuleiten. Diese korrelieren in bemerkenswerter Weise mit dem chronologischen Alter über verschiedene Altersgruppen hinweg. So lässt sich die DNA-Methylierung in bestimmten Regionen des Genoms als eine Art epigenetische Uhr nutzen, um einfach, aber überzeugend zwischen dem biologischen/epigenetischen und dem chronologischen Alter differenzieren zu können.
Will man das biologische Altern verlangsamen, scheint ein vielversprechendes Target die Immunoseneszenz zu sein, also die Alterung des Immunsystems. Diese wird maßgeblich durch die Verkümmerung des Thymus induziert. Die im Knochenmark produzierten weißen Blutkörperchen benötigen dieses Organ, in dem sie zu spezialisierten T-Zellen reifen, die zu den schärfsten Waffen unseres Immunsystems zählen, um Infektionen und Krebs zu bekämpfen.
PZ / Eine epigenetische Uhr ist eine Methode, um anhand des Grads der DNA-Methylierung das biologische Alter eines Menschen zu bestimmen. Das Muster dieser Methylierungen, die zur Regulation der Genaktivität genutzt werden, verändert sich nämlich mit zunehmendem Alter. Inzwischen gibt es verschiedene solcher Uhren für unterschiedliche Gewebe. Die bekannteste ist die »Horvath Uhr«, die nach ihrem Entwickler Professor Dr. Steve Horvath, Biostatistiker an der University of California in Los Angeles, benannt ist. Bei ihr wird an 353 spezifischen Dinukleotiden im Genom, bei denen einer Cytosin- eine Guanin-Base folgt (CpG), der Methylierungsstatus bestimmt und mithilfe eines Algorithmus daraus das Alter berechnet. Die Uhr funktioniert für alle Gewebe mit hoher Genauigkeit. Sie ist deutlich präziser als bisherige Methoden zur Altersbestimmung etwa mithilfe der Telomerenlänge.
Angewendet werden können epigenetische Uhren zum Beispiel in der Forensik zur Altersbestimmung von Mordopfern oder von Tätern anhand von DNA-Proben. Sie könnten aber auch in Zukunft zur Vorhersage von Erkrankungen genutzt werden oder als Surrogatmarker für Therapieerfolge. Dabei ist vor allem der Unterschied zwischen dem epigenetischen und dem chronologischem Alter, dem Alter laut Geburtsurkunde, wichtig. So zeigen einzelne Studien, dass eine Beschleunigung des Alterns, also ein höheres epigenetisches Alter im Vergleich zum chronologischen, ein Prädiktor für Krebs-, kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit ist (DOI: 10.1186/s13148-016-0228-z).
Was genau die Uhren messen, ist allerdings noch unklar. So ist die Frage, ob die Veränderung des Methylierungsmusters eine Ursache oder die Folge des Alterungsprozesses ist, noch offen. Wenn sie eine Ursache ist, könnte die biologische Uhr, da Methylierungen sowohl neu angebracht als auch wieder entfernt werden können, theoretisch auch zurückgestellt werden. /
Aber die Drüse beginnt nach der Pubertät zu schrumpfen und wird zunehmend mit Fett verstopft. Diese Rückbildung des Thymus, die auch als thymische Involution bezeichnet wird, führt schließlich beim Menschen ab einem Alter von etwa 63 Jahren zur Erschöpfung des T-Zell-Rezeptor-Repertoires. Dies wiederum hat zur Folge, dass nun die Inzidenz typischer Alterserkrankungen deutlich ansteigt. Wie relevant das Phänomen der immunologischen Seneszenz für den Alterungsprozess bei Menschen ist, erkennt man auch daran, dass bei Menschen, die besonders alt werden, die Immunfunktionen noch weitgehend erhalten sind im Gegensatz zu morbiden älteren Menschen.
Um der Frage nachzugehen, ob sich das biologische Altern verlangsamen oder gar zurückdrehen lässt, initiierte das Forscherteam um Fahy, der auch der wissenschaftliche Leiter und Mitgründer des Unternehmens Intervene Immune in Los Angeles ist, die TRIIM-Studie (Thymus Regeneration, Immunorestoration and Insulin Mitigation).
Über ein Jahr behandelte das Forscherteam neun vermeintlich gesunde freiwillige Männer im Alter von 51 bis 65 Jahren, also knapp vor dem Einbruch des T-Zell-Rezeptor-Repertoires, mit einem Cocktail aus drei bekannten Medikamenten: dem rekombinanten humanen Wachstumshormon (rhGH), Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Metformin. Mithilfe der vier verschiedenen epigenetischen Alters-Schätzmethoden DNAm-Age, DNAm-Age H, DNAm PhenoAge und DNAm-Alter G oder »GrimAge« wurde der biologische Effekt des Arzneimittel-Cocktails auf den Alterungsprozess der Probanden bewertet. Zudem bestimmten die Forscher mittels Magnetresonanztomografie (MRT) die Zusammensetzung des Thymus zu Beginn und am Ende der Studie.
Der dominante in der TRIIM-Studie eingesetzte Wirkstoff war das humane Wachstumshormon. Dies war eine sehr rationale Entscheidung, denn es gibt eine Vielzahl von Daten, die darauf hindeuten, dass das Wachstumshormon im Tierversuch und bei HIV-Patienten eine thymotrophe und immunrekonstituierende Wirkung entfaltet. Allerdings ist eine Substitution nicht nebenwirkungsfrei. So induziert das Wachstumshormon eine Hyperinsulinämie, die natürlich unerwünscht ist und die thymische Regeneration und immunologische Rekonstitution beeinträchtigen könnte.
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Nicht zuletzt aus diesem Grund wurde die rhGH-Substitutionstherapie mit DHEA und mit Metformin kombiniert, um die diabetogenen Nebenwirkungen von rhGH zu minimieren. Für DHEA konnten zudem sowohl bei Männern als auch bei Frauen positive Effekte auf Alterungsprozesse nachgewiesen werden. Metformin ist ein starkes Kalorienrestriktions-Mimetikum bei alternden Mäusen. Es wird derzeit als Kandidat zur Verlangsamung des Alterns beim Menschen umfassend untersucht. Weder von DHEA noch von Metformin ist bekannt, dass sie selbst thymotrophe Wirkungen entfalten.
Die Ergebnisse der Studie waren so überraschend und spektakulär, dass sogar auf der Nachrichtenseite des renommierten Fachjournals »Nature« ein Artikel mit der Überschrift »First hint that body’s ‘biological age’ can be reversed« erschien. Offensichtlich gelang es durch die gewählte Interventionsstrategie an gesunden Erwachsenen nicht nur den biologischen Alterungsprozess zu verlangsamen, sondern gemessen an der epigenetischen Uhr tatsächlich sogar umzukehren.
Auf Basis der epigenetischen Marker errechneten die Autoren für die ersten neun Monate der Studie eine epigenetische Alterungsumkehr im Verhältnis zum chronologischen Alter von durchschnittlich -1,6 Jahren pro Jahr. Die Differenz vergrößerte sich in den drei folgenden Studienmonaten auf -6,5 Jahre pro Jahr. Über die Gesamtlaufzeit der Studie wiesen die Probanden ein um durchschnittlich 2,5 Jahre jüngeres epigenetisches Alter auf als das entsprechende chronologische Alter. Auch das Immunsystem der Teilnehmer zeigte Anzeichen einer Verjüngung.
Zudem konnten die Autoren zeigen, dass bei sieben Studienteilnehmern im Thymus signifikante Mengen an angesammeltem Fett durch regeneriertes Thymusgewebe ersetzt worden war.
Die Ergebnisse waren selbst für die Autoren der Studie eine Überraschung. Daher erstaunt es nicht, dass sie selbst ihre Ergebnisse als vorläufig einstufen, da die Studie klein war, keinen Kontrollarm enthielt und auch sonst einige Unregelmäßigkeiten aufwies. Denn die Idee, den Einfluss der Medikamente auf die epigenetischen Uhren der Teilnehmer zu überprüfen, war den Initiatoren der Studie erst nach Abschluss der Studie gekommen.
Hierzu wandte sich Fahy an Professor Dr. Steve Horvath, einen der Pioniere der epigenetischen Altersbestimmung. Dieser analysierte alle vorhandenen Blutproben der Probanden nicht nur mit der von ihm entwickelten Methode, sondern mit drei weiteren, in der Literatur beschriebenen Methoden. In allen Tests ließ sich eine signifikante Umkehrung des Alterns für alle Versuchsteilnehmer bestätigen, was darauf hindeutet, dass die Ergebnisse robust sind.
Nun plant das Unternehmen Intervene Immune eine größere Studie, in die Menschen unterschiedlicher Altersgruppen, unterschiedlicher Ethnien sowie Frauen mit eingeschlossen werden.
