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Glutamin-Blockade

Krebsmedikament wiederentdeckt

Tumore sind extrem hungrig. Dies versuchen Forscher seit langem auszunutzen, indem sie Medikamente entwickeln, die mit der Nahrungsversorgung von Tumorzellen interferieren. Ein Wirkstoff, der Glutamin-umsetzende Enzyme hemmt, war im Tiermodell erfolgreich.
Theo Dingermann
12.11.2019
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Jetzt wurde eine Studie im Fachjournal »Science« veröffentlicht, mit der gezeigt wurde, dass eine modifizierte Variante eines ursprünglich gescheiterten Wirkstoffs in der Lage ist, Tumorzellen einen für sie essenziellen Nährstoff vorzuenthalten und gleichzeitig Immunzellen für eine Attacke auf die Tumorzellen zu aktivieren.

Die Forscher von der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore, die diese Studie publizierten, haben sich ein altes Prinzip noch einmal vorgenommen. Denn bereits ab den 1950er-Jahren hatte man in Erwägung gezogen, die Glutamin-Abhängigkeit von Tumoren für eine Interventionsstrategie auszunutzen. Der damalige Wirkstoffkandidat war eine Verbindung aus Bakterien, die als L-DON (6-Diazo-5-oxo-L-norleucin) in die Literatur einging. L-DON ist eine nicht-proteinogene Aminosäure, die verschiedene Glutamin umsetzende Enzyme zu hemmen vermag und so einen Glutamin-Mangel in Zellen induziert. Allerdings verursachte der Wirkstoff in klinischen Studien schwere Übelkeit und schweres Erbrechen, sodass er nie zugelassen wurde.

Die Gruppe um Professor Dr. Jonathan D. Powell und Erstautor Robert D. Leone entwickelte nun eine neue DON-Variante, die möglicherweise verträglicher ist. Dabei handelt es sich um ein Prodrug, das erst in der Nähe von Tumorzellen enzymatisch aktiviert wird.

Bisher wurde die Verbindung nur im Tiermodell getestet. Dazu verabreichten die Wissenschaftler den Wirkstoff Mäusen, bei denen experimentell vier Tumorarten induziert worden waren. Der Wirkstoff erwies sich in allen vier Tumormodellen als wirksam, wobei das Tumorwachstum nicht nur zum Stillstand kam, sondern die Tumormasse auch signifikant schrumpfte. Interessanterweise interferierte der Wirkstoff nicht nur mit dem Glutamin-Stoffwechsel, sondern auch mit anderen physiologischen Prozessen, darunter beispielsweise die Zuckerverwertung.

Völlig unerwartet war die Beobachtung, dass das DON-Prodrug auch T-Zellen für eine Attacke auf Krebszellen aktiviert und sie besonders langlebig macht. Offensichtlich können T-Zellen, denen der Wirkstoff Glutamin entzieht, auf eine alternative Quelle für Bausteine zugreifen, die zur Synthese von DNA und anderen Schlüsselmolekülen benötigt werden. Tumorzellen auf der anderen Seite besitzen diese Fähigkeit nicht. Das impliziert eine gewisse Tumorspezifität des neuen Wirkstoffs, was eher selten beobachtet wird.

Bisher liegen aber nur Daten aus tierexperimentellen Studien vor. Ob sich diese auf die Verhältnisse beim Menschen translatieren lassen, gilt es zu beweisen.

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