Neue EMA-Regeln

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Klinische Wirksamkeitsstudien für Biosimilars werden obsolet

Bekanntlich sind Biosimilars keine Generika im klassischen Sinn, weil sich Biologika wegen einer unvermeidlichen Mikroheterogenität nicht exakt kopieren lassen. Daher muss bislang in sogenannten Comparative Efficacy Studies (CES) die klinische Gleichwertigkeit von Biosimilar und Referenzarznei gezeigt werden. Diese klinischen Vergleichsstudien galten lange als unverzichtbares Sicherheitsnetz, weil bereits kleinste Abweichungen im Herstellungsprozess die dreidimensionale Struktur eines Proteins und damit seine Wirksamkeit beeinflussen können.

Das neue EMA-Reflexionspapier stützt sich nun auf ein grundlegendes biochemisches Prinzip, wonach die Struktur die Funktion bestimmt. Wenn zwei Proteine nachweislich dieselbe oder eine hochgradig ähnliche Struktur aufweisen, werden sie dieselben biologischen Zieloberflächen quantitativ auf dieselbe Weise binden und folglich dieselben pharmakologischen Wirkungen entfalten. Dieses Prinzip ist in der Wissenschaft seit Jahrzehnten etabliert und wurde bereits erfolgreich angewandt, wenn beispielsweise Hersteller ihre Produktionsprozesse für zugelassene Biologika veränderten: Selbst gravierende Änderungen wie der Austausch einer Stammzellbank wurden ohne neue klinische Studien, allein auf Basis analytischer Vergleichsdaten, von Behörden akzeptiert.

Im Laufe der Jahre hat sich der Methodenkasten der Bioanalytik deutlich erweitert. Moderne Verfahren, darunter hochauflösende Massenspektrometrie, Oberflächenplasmonenresonanz und eine breite Palette zellulärer Funktionstests, erlauben heute eine Charakterisierung biologischer Moleküle mit einer Präzision, die vor zehn Jahren undenkbar gewesen wäre. Regulatorische Erfahrungen der EMA zeigen zudem, dass CES in der Vergangenheit in den allermeisten Fällen keine entscheidenden neuen Erkenntnisse für die Bewertung der Biosimilarität lieferten.

Die »maßgeschneiderte klinische Entwicklung«, die die EMA laut dem Schreiben nun akzeptieren will, ist kein Freifahrtschein für Abkürzungen, sondern ein wissenschaftlich eng definierter Rahmen. Damit eine CES entfallen kann, müssen demnach mehrere Voraussetzungen erfüllt sein:

1. Der Wirkmechanismus des Referenzprodukts vollständig verstanden sein.
2. Struktur und Funktion des Moleküls müssen mit orthogonalen, also voneinander unabhängigen Analysemethoden umfassend charakterisierbar sein – einschließlich Stabilitätsindikatoren.
3. Es sind validierte Funktionsassays erforderlich, die direkt die biologische Aktivität messen, Zu diesen zählen Rezeptorbindungsassays, zellbasierte Potenzstudien und weitere In-vitro-Pharmakologieverfahren.
4. Es muss ein robuster, validierter Herstellungsprozess mit nachgewiesener Batch-to-Batch-Konsistenz vorliegen.
5. Es muss ein vorab festgelegter, dokumentierter Ähnlichkeitsbewertungsplan vorliegen, inklusive statistischer Methodik und definierter Akzeptanzkriterien.

Für bestimmte Produktklassen bleibt die CES demnach weiterhin verpflichtend. Dies sind Produkte mit schlecht verstandenem Wirkmechanismus, mit mangelhafter Charakterisierbarkeit der Struktur-Funktions-Beziehungen (etwa viele zellbasierte Therapien) sowie lokal applizierte Produkte mit vernachlässigbarer systemischer Absorption, bei denen pharmakokinetische Messungen nicht aussagekräftig sind.

Ein zentrales methodisches Instrument ist die sogenannte Similarity Range, ein statistisch definiertes Akzeptanzintervall, das auf der Batch-to-Batch-Variabilität des Referenzprodukts basiert.

Das Reflexionspapier empfiehlt, mindestens zehn, idealerweise 15 bis 30 Chargen des Referenzprodukts in die Ähnlichkeitsbewertung einzubeziehen, um die tatsächliche Schwankungsbreite des Originalprodukts statistisch belastbar zu erfassen. Für den Biosimilar-Kandidaten selbst sind mindestens sechs Chargen aus dem kommerziellen Herstellungsprozess vorgeschrieben. Besondere Sorgfalt gilt bei spezifischen Qualitätsattributen, die erfahrungsgemäß Tücken bergen.

So können etwa Glykosylierungsmuster, also die Zuckerseitenketten, die Proteine in lebenden Zellen angehängt bekommen, klinisch hochrelevante Unterschiede verursachen. Zum Beispiel kann eine veränderte Fucose-Konzentration in bestimmten Antikörpern kann die Effektorfunktion dieser Antikörper erheblich beeinflussen. Zudem kann ein erhöhter Anteil von sogenannten High-Mannose-Glykanen kann die Clearance und damit die Pharmakokinetik verändern. Und bestimmte nicht humane Glykane wie α-Galaktose können die Immunogenität steigern.

Für Antikörper, bei denen die Effektorfunktion Teil des Wirkmechanismus ist, fordert das Papier daher eine umfangreiche Zusatztestung der Effektorfunktion, inklusive verschiedener ADCC-Assayformate und Fc-Rezeptor-Bindungsstudien.

Ähnlich differenziert bewertet das Papier Verunreinigungen, Ladungsvarianten und Aggregationsprofile. Unterschiede werden nicht automatisch als disqualifizierend gewertet, müssen aber durch orthogonale Daten und eine fundierte Risikobewertung kontextualisiert werden.

Komparative Pharmakokinetik-Studien (PK-Studien) bleiben nach wie vor obligatorischer Bestandteil jedes Biosimilar-Entwicklungsprogramms. Ihre Funktion verschiebt sich jedoch. Statt lediglich als begleitende Absicherung zu dienen, übernehmen sie im neuen Ansatz eine tragende Rolle im Zulassungspaket. Sie belegen die äquivalente systemische Exposition und liefern zudem begleitende Sicherheits- und Immunogenitätsdaten.

Zur Immunogenität hält das Reflexionspapier fest, dass Daten aus PK-Studien zur Antikörperentwicklung gegen das Biosimilar (Anti-Drug Antibodies, ADA) gut mit jenen aus CES korrelieren. Allerdings können Einzeldosis-PK-Studien mit Blick auf die Immunogenität in bestimmten Fällen unzureichend sein, nämlich dann, wenn neutralisierende Antikörper oder schwerwiegende Infusionsreaktionen typischerweise erst nach mehrmaligen Gaben auftreten. In solchen Situationen sind verlängerte oder mehrdosige PK-Studien erforderlich.

Pharmakodynamische Endpunkte wiederum werden nach dem neuen Ansatz nicht mehr routinemäßig mit formalem Äquivalenztest erwartet. Wenn PD-Marker gemessen werden, reicht eine deskriptive Auswertung, sofern die Ergebnisse insgesamt eine Schlussfolgerung zur Biosimilarität stützen.

Alles in allem ist das Reflexionspapier kein radikaler Bruch, sondern die logische Weiterentwicklung eines wissenschaftlichen Konsenses, der sich über zwei Jahrzehnte aufgebaut hat. Es harmoniert mit jüngsten Positionierungen der US-amerikanischen FDA (2025) und der WHO (2022), die ähnliche Grundprinzipien formulieren, und dürfte den internationalen regulatorischen Konvergenzprozess weiter beschleunigen.

Für die Pharmaindustrie bedeuten die neuen Regeln potenziell erhebliche Einsparungen bei Entwicklungszeit und -kosten, da CES typischerweise die aufwendigsten und teuersten Elemente eines Biosimilar-Programms darstellen. Gleichzeitig steigen die Anforderungen an die analytische Infrastruktur und an die Qualität der vorab eingereichten Ähnlichkeitsbewertungspläne – eine Verschiebung der Investitionen, nicht deren Wegfall. Unternehmen, die frühzeitig wissenschaftliche Beratungsgespräche mit der EMA suchen, um ihren Ähnlichkeitsbewertungsplan abzustimmen, sind nach dem expliziten Rat der Behörde klar im Vorteil.