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Retinolpalmitat und Tretinoin richtig aufbewahren

10.12.2001  00:00 Uhr

ZL-Untersuchung

Retinolpalmitat und Tretinoin richtig aufbewahren

von Syed Laik Ali, Eschborn

Ölige Lösungen aus Retinolpalmitat und Tretinoin sollten nach Anbruch eigentlich unter Inertgas gelagert werden. In vielen Apotheken sind solche Lagerbedingungen vom Aufwand her nicht realisierbar.

Ölige Vitamin-A-Lösungen (Retinolpalmitat) werden in Zubereitungen zur Anwendung am Auge verarbeitet. Tretinoin kommt als Rezeptursubstanz in Cremes, Salben, Lösungen und Verreibungen (NRF) zur Behandlung der Akne zum Einsatz. Beide Ausgangsstoffe müssen nach den gültigen Monographien des Europäischen Arzneibuchs geprüft werden. Entsprechend den Vorschriften sind ölige Lösung von Vitamin A in dicht verschlossenen und möglichst vollständig befüllten Behältnissen vor Licht geschützt bei Temperaturen zwischen 8 und 15°C zu lagern. Der Inhalt eines geöffneten Behältnisses muss schnell aufgebraucht und die nicht benötigte Menge durch Inertgas-Atmosphäre geschützt werden. Tretinoin wird dicht verschlossen, vor Licht geschützt und unterhalb von 25°C gelagert. Auch hier muss der Inhalt eines geöffneten Behältnisses schnell verbraucht und die nicht benötigte Menge unter Schutzgas aufbewahrt werden.

In den öffentlichen Apotheken steht meist kein Inert- oder Schutzgas wie Stickstoff in Druckflaschen zur Verfügung. Nach Anbruch eines Originalgefäßes mit der öligen Lösung von Vitamin A oder Tretinoin müssten diese eigentlich vollständig aufgebraucht werden, wenn sie anschließend nicht unter Inertgas gelagert werden können. Nach jeder weiteren Öffnung des Gefäßes muss erneut begast werden. Für den Einmalverbrauch sind die im Handel angebotenen Gebinde zu groß. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat sich dieses Problems angenommen und systematisch die Haltbarkeit der Ausgangsstoffe in den Originalgefäßen der Hersteller nach Anbruch mit und ohne Begasung mit dem Inertgas Stickstoff untersucht.

Methodik

Dazu bezog man von drei verschiedenen Herstellern jeweils zwei Flaschen ölige Lösung von Vitamin A und Tretinoin. Die Verhältnisse in den Apotheken bei der Rezepturherstellung wurden simuliert, indem die Originalflaschen der beiden Ausgangsstoffe nach Anbruch mit Stickstoff (Qualität 4,0) drei Minuten lang vorsichtig begast wurden. Anschließend öffnete man jeweils zwei Flaschen der Ausgangsstoffe einmal wöchentlich und durchmengte sie. Eine der Flaschen wurde drei Minuten mit Stickstoff begast, die zweite blieb über die selbe Zeit offen stehen und wurde nicht begast. Danach verschloss man beide Flaschen dicht mit dem Deckel, lagerte die Vitamin-A-Lösung im Kühlschrank bei 8°C und Tretinoin vor Licht geschützt bei Zimmertemperatur.

Monatlich wurde aus beiden Tretinoin-Gefäßen (begast und unbegast) je eine Probe entnommen und der Gehalt an Isotretinoin und verwandte Substanzen entsprechend der Monographie im Europäischen Arzneibuch per HPLC bestimmt. Diese Bestimmungen erfolgten möglichst unter Ausschluss direkter Lichteinwirkung. Dazu wurden Braunglas-injektionsvials verwendet und die Glasgeräte zum Teil mit Alufolie umwickelt. Zusätzlich bestimmte man in größeren Abständen potentiometrisch den Gehalt von Tretinoin gemäß der Monographie. Diese Untersuchung lief über ein halbes Jahr. Die Ergebnisse finden Sie in Tabelle 1 (aus technischen Gründen nur in der Druckausgabe).

Die Begasung und Nichtbegasung der öligen Lösung von Vitamin A, je zwei Originalflaschen der ebenfalls drei verschiedenen Hersteller, erfolgte analog. Auch hier wurde der Vitamin-A-Gehalt per UV-Spekrophotometrie gemäß der Vorschrift im Europäischen Arzneibuch (Methode A) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Bestimmung der Peroxidzahl erfolgte gemäß Ziffer 2.5.5 im Nachtrag 2001 des Arzneibuchs.

Ergebnisse und Diskussion

Retinolpalmitat: Entsprechend der Vorschrift müssen ölige Vitamin-A-Lösungen 95 bis 110 Prozent der deklarierten Menge Rentinolpalmitat enthalten. Der untere Grenzwert wurde bei keiner Probe (begast und unbegast) unterschritten. Ein großer Unterschied der Gehaltswerte zwischen den einzelnen Daten-Paaren war nicht festzustellen. Die Muster aller drei Hersteller lieferten ähnliche Ergebnisse. Die Untersuchungsergebnisse entsprachen auch sechs Monate nach dem Erstanbruch den Anforderungen des Arzneibuchs. Die geringfügigen Abweichungen und Schwankungen zwischen begasten und unbegasten Proben, sowie zwischen den Mustern während der Zeitintervalle von vier bis 24 Wochen sind auf experimentelle Fehler bei der Probenaufarbeitung zurückzuführen.

In den Nachtrag des Europäischen Arzneibuchs von 2001 hat man im Gegensatz zur von 1997 stammenden Monographie für ölige Lösung von Vitamin A eine Peroxidzahl von höchstens 10 aufgenommen. Früher wurden die Peroxide mit einem Grenztest durch Farbvergleich bestimmt. Eine Peroxidzahlbestimmung wurde nach Abschluss der Untersuchung nach sechs Monaten in den begasten und unbegasten Proben durchgeführt. Die Werte lagen bei den begasten Proben bei 7,5 und bei unbegasten Mustern zwischen 9 und 10. Eine Überschreitung des Grenzwertes wurde somit nicht festgestellt. Die Peroxidzahl sollte jedoch in größeren Abständen von etwa drei Monaten bestimmt werden. Eine weitere Änderung im Nachtrag zur Monographie betrifft die Lagerungstemperatur. Hier wird inzwischen keine Lagerungstemperatur mehr vorgeschrieben.

Die Hersteller öliger Vitamin-A-Lösungen sind nach dem Ph. Eur. verpflichtet, Angaben bezüglich der eingesetzten Stabilisatoren zu machen. Die Firmen Caelo und Synopharm geben vorschriftsmäßig die Namen der Stabilisatoren an. Das niederländische Unternehmen BUFA nennt die eingesetzten Stabilisatoren dagegen nicht. Dies ist zu beanstanden.

Auch die vom ZL gemessen Tretinoin-Konzentrationen entsprechen den Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs von 98 bis 102 Prozent. Es war kaum ein Unterschied zwischen den einzelnen Werten, egal ob begast oder unbegast- festzustellen, auch nicht nach sechsmonatiger Lagerung.

Laut Arzneibuch-Monographie dürfen die Proben maximal 2 Prozent Isotretinoin enthalten. Auch diese Grenzwerte wurden prinzipiell nicht überschritten. Sogar nach sechs Monaten lagen die Konzentrationen deutlich unter einem Prozent. Zwar nahmen die Gehälter nach vier Monaten leicht zu. Die Abweichungen sind aber auf die Probenentnahme (aus der Oberfläche oder tieferen Schichten), Lichteinflüsse und experimentelle Fehler zurückzuführen.

Der Grenzwert für verwandte Substanzen liegt bei insgesamt 0,5 Prozent. Die Ergebnisse zeigen hier Unterschiede bei den einzelnen Tretinoinproben. Bei einigen Mustern betrugen die Werte der begasten Proben mehr als bei den unbegasten. Vier bis fünf Monate nach Anbruch stiegt der Gehalt an verwandten Substanzen in einigen begasten und unbegasten Proben. In manchen Fällen waren größere Mengen an verwandten Substanzen zwischen begasten und unbegasten Proben sowie Schwankungen festzustellen. Diese an sich widersprüchlichen Ergebnisse lassen sich anhand der Probenaufbereitung, des Lichteinflusses, der Dauer der HPLC-Bestimmung der verwandten Substanzen sowie des Vorgangs der Probenentnahme erklären. Die Summe aller Zersetzungsprodukte B, C, D, sowie Oxidationsprodukte von Tretinoin E (Ph. Eur. 2001) darf höchstens 0,5 Prozent betragen. Bei einem Muster wurde der Wert nach Ablauf von vier Monaten nach Anbruch überschritten. Bei zwei anderen Mustern lag dagegen der Wert sogar nach sechs Monate noch unter der 0,5-Prozent-Marke.

Die Versuche haben gezeigt, dass sich ölige Vitamin-A-Lösungen in begasten und nicht begasten Gefäßen hinsichtlich ihres Retinolpalmitat-Gehalts nach bis zu sechs Monaten kaum unterscheiden. Die Peroxidzahl wurde nicht überschritten. Der Gehalt an Tretinoin entspricht bei allen drei Mustern, begast oder unbegast, den Anforderungen des Arzneibuchs. Auch die Grenzwerte für Isotretinoin wurden bis zu sechs Monaten eingehalten. Der Grenzwert für andere verwandte Substanzen wurde vier Monate nach Anbruch leicht überschritten.

Das ZL empfiehlt daher, bei der Probenentnahme wie folgt vorzugehen:

  • nach dem Öffnen das Originalgefäß innerhalb von drei Minuten wieder dicht verschließen
  • den Ausgangsstoff vor Licht geschützt und kühl lagern (Vitamin-A-Lösung zwischen 8 und 15°C, Tretinoin nicht über 25°C).

Bei diesem Vorgehen kann auf die Begasung mit einem Inertgas wie Stickstoff verzichtet werden, falls dieses in der Apotheke nicht zur Verfügung steht. Unter diesen strikt einzuhaltenden Bedingungen kann die ölige Lösung von Vitamin A nach Anbruch bis zu sechs Monate und Tretinoin bis zu vier Monaten aufbewahrt werden.

 

Dank

Für die sorgfältige Durchführung der experimentellen Arbeiten sei Frau Schmitt und Frau Grötsch herzlich gedankt. Ein Dank geht auch an die Landesapothekerkammer Hessen sowie Dr. Reimann und Dr. Albert vom DAC/NRF.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Syed Laik Ali
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
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