Individuelle Therapieansätze

»Es ist, als gehe man auf dicken Socken. Du spürst den Boden unter den Füßen nicht mehr«: Das oft schleichend zunehmende und von Betroffenen auch als heimtückisch beschriebene Leiden beginnt meist mit Gefühlsstörungen. Dabei können Taubheitsgefühle wie auch Missempfindungen, zum Beispiel Ameisenlaufen, Kribbeln und Brennen der Füße, Beine und Hände, auftreten. Etwa die Hälfte aller peripheren Polyneuropathien (PNP) geht früher oder später mit häufig spitzen, messerscharfen und plötzlich einschießenden Schmerzen einher.

Die Gefühlsstörungen, verbunden eventuell mit Muskelschwäche, können zu Gangunsicherheiten mit Sturzgefahr führen. PNP-Patienten beschreiben auch Muskelkrämpfe, Faszikulationen, also unregelmäßige unwillkürliche Kontraktionen von Muskelfaserbündeln, und eine schnelle Ermüdbarkeit der Beine. Generelle Erschöpfungszustände, Schlafstörungen, Angst und Depressionen können die Folge sein. Zusätzliche Krankheitszeichen bei bestimmten Formen der PNP sind Muskelschwund, Lähmungen und Gelenkdeformitäten.

»Diabetes mellitus und Alkoholmissbrauch sind die häufigsten Ursachen von Polyneuropathien in Europa und Nordamerika. Aufgrund der Zunahme maligner Erkrankungen und neuer Substanzen in der Tumorbehandlung sind auch Chemotherapie-induzierte Neuropathien zunehmend von hoher klinischer Relevanz«, berichtet Professor Dr. Claudia Sommer, leitende Oberärztin am Universitätsklinikum Würzburg, im Gespräch mit der PZ.

Ob angeboren oder erworben, ob tumorassoziiert, endokrinologisch, toxisch, chronisch-inflammatorisch, nutritiv oder vaskulitisch, also durch entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße bedingt: »Eine rasche Diagnose bei Einordnung der Ursache der Polyneuropathie ist entscheidend, um rechtzeitig therapeutisch intervenieren zu können«, so die Schmerzforscherin und Präsidentin der Deutschen Schmerzgesellschaft. Insbesondere Patienten mit schwerer Neuropathie unbekannter Ursache sollten zur gründlichen Diagnostik an spezialisierte Zentren überwiesen werden.

Abhängig von der Dauer des Missbrauchs und der Lebenszeit-Alkoholmenge variiert die Prävalenz der Alkohol-assoziierten Polyneuropathie bei chronisch abhängigen Menschen von 22 bis 66 Prozent. Sommer: »Frauen sind mehr als Männer, Spiegeltrinker stärker als episodische Trinker betroffen. Eine Menge über 100 g/Tag über mehrere Jahre gilt als wahrscheinlich prädestinierend für eine PNP.«

Pathophysiologisch liegen der Alkohol-assoziierten PNP verschiedene Faktoren zugrunde. Das sind neben den direkten toxischen Einflüssen des Alkohols und seiner Abbauprodukte, vor allem der Acetaldehyde, oft auch Vitamin-B-Defizite infolge von Mangelernährung. Oxidativer Stress spielt ebenfalls eine Rolle. Neuropathologisch sind vor allem die dünnen Nervenfasern betroffen, was die Schmerzhaftigkeit erklärt. Bei Abstinenz könne sich die Neuropathie innerhalb von Monaten bis Jahren zurückbilden, berichtet Sommer aus ihrer Praxis.

Generell kann ein Vitamin-B12-Mangel subakute Beschwerdebilder mit Kribbelparästhesien der Füße und Hände, sensibler Ataxie (Bewegungsstörungen) und Hypästhesie (herabgesetztem Berührungsempfinden) bewirken. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen ist die typische makrozytäre Anämie nicht nachweisbar. Eine Vitamin-B12-Substitution sollte so rasch wie möglich begonnen werden, zumal ein anhaltend starkes Defizit unbehandelt zu einem Gewebeschwund des Nervus opticus, Depressionen oder Demenz führen kann.

Ein Vitamin-B6-Mangel kann die Entwicklung einer subakuten sensomotorischen PNP zur Folge haben. Mehrere Fälle seien als Komplikation der Morbus-Parkinson-Therapie mit intestinalen Duodopa-Pumpen sowie auch nach rascher Gewichtsabnahme beschrieben, erklärt die Neurologin. Da eine Vitamin-B6-Überdosierung über längere Zeit vermutlich ebenfalls Nervenschäden bewirkt, sollte eine unkontrollierte Einnahme vermieden werden.

Als Auslöser sonstiger toxischer Neuropathien kommen laut Sommer Umweltgifte wie Arsen, Blei, Quecksilber und Thallium sowie diverse Lösungsmittel und Medikamente infrage. Zu Letzteren zählen beispielsweise Antiinfektiva (Chloroquin, Dapson, Isoniazid, Metronidazol, Nitrofurantoin, Chinolone), Antirheumatika und Immunsuppressiva (Chloroquin, Colchicin, Gold, Tacrolimus), Antiarrhythmika oder Vasodilatatoren (Amiodaron, Dronedaron, Hydralazin, Propafenon), Antikonvulsiva (Phenytoin) und Psychopharmaka (Lithium).

Bedeutend für die PNP-Diagnose sind eine sorgfältige Anamnese hinsichtlich Krankheitsbeginn und -verlauf, klinische und elektrophysiologische Untersuchungen sowie Labortests (Differenzialblutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte, Eiweißelektrophorese, HbA1c, B-Vitamin-Status).

Gegebenenfalls sind bildgebende Verfahren wie eine Nervensonografie mit hochauflösendem Ultraschall beziehungsweise MR-Neurografie, also die Darstellung gesunder oder kranker Nervenabschnitte mithilfe der Magnetresonanztomografie (MRT), sowie Nerven- und Hautbiopsien oder Gentests angezeigt. Diese Tests und Verfahren können nicht nur auf einen Diabetes mellitus, Vitaminmangel oder Alkoholabusus hinweisen, sondern auch auf Autoimmunprozesse, orthopädische Probleme wie Spinalkanalstenosen, Traumata oder Genmutationen.

Aufgrund des demografischen Wandels und somit auch der Zunahme maligner Erkrankungen werden Chemotherapie-induzierte Polyneuropathien (CIPN) immer bedeutender. Je nach Therapieregime bestehen starke Abweichungen. »Die Zahlen variieren in Abhängigkeit von den verwendeten Substanzen und Konzepten sowie der Art des Assessments zwischen 10 bis 90 oder 30 bis 40 Prozent.«

Besonders oft sind neurotoxische Beeinträchtigungen nach der Gabe von Platin-haltigen Zytostatika, Taxanen, Vinca-Alkaloiden oder Proteasomen-Inhibitoren wie Bortezomib zu beobachten. Nach der Applikation von neueren Antikörper-basierten Therapien und hier auch Checkpoint-Inhibitoren treten teilweise persistierende Strukturschäden an Spinalganglien und peripheren Nerven auf. Die Gefahr der Entstehung einer CIPN steigt bei Kombination der verschiedenen Chemotherapeutika noch zusätzlich. Der Grad der Neurotoxizität hängt zudem ab von der Menge der Einzel- und kumulativen Gesamtdosis sowie der Chemotherapie-Dauer.

Typischerweise beginnt die CIPN mit sensiblen Ausfallsymptomen sowie Schmerzen innerhalb der ersten beiden Therapiemonate. Sie kann sich stabilisieren oder zurückbilden, nachdem die Therapie abgesetzt wurde. Insbesondere Platin-, seltener auch Vincristin-basierte Therapien können zu Spätfolgen und dabei auch zum »Coasting«-Phänomen führen, sprich: Symptome können oft erst Jahre später auftreten oder stärker werden (Kasten).

Laut Studien berichtet ein Großteil der Patient(inn)en nach einer Chemotherapie über anhaltende oder teilweise verstärkte Sensibilitätsverluste unter anderem in Füßen und Beinen. In spezifischen Untersuchungen war das Sturzrisiko fast doppelt so hoch wie bei Patienten ohne Neuropathie. Es war umso ausgeprägter, je stärker die neuropathischen Symptome waren.

Entfernung von Stolperfallen, Mobilitätshilfen und barrierefreier Umbau: Individuell angepasste Schutz- und Vorbeugemaßnahmen inklusive Physiotherapie können die Sturzgefahr und somit die Immobilitäts- und Mortalitätsraten durch Frakturen mindern.

Prinzipiell können Noxen und Grunderkrankungen primär Nervenzellen, also Motoneuronen oder Spinalganglienneuronen angreifen. Sie können aber auch Prozesse in der Nervenfaser, also dem Axon, der Markscheide und den Schwann-Zellen, stören. Ebenso können die epi- und endoneuralen Blutgefäße betroffen sein.

Etwa die Hälfte aller Polyneuropathien geht mit Schmerzen einher. »Diese entstehen durch Spontanaktivitäten geschädigter Axone, vermittelt durch überaktive Natrium-Kanäle, sowie die Einwirkung von Entzündungsmediatoren und Wachstumsfaktoren«, erklärt die Neurologin. Durch den permanenten Einstrom nozizeptiver Informationen ins Rückenmark und Gehirn komme es parallel zum Versagen der tonischen und phasischen endogenen Schmerzhemmung und zu zentralen Sensibilisierungseffekten. »Da die Mechanismen neuropathischer Schmerzen sich somit grundlegend von denen nozizeptiver Schmerzen unterscheiden, sind spezielle Therapieansätze notwendig.«

Als Manifestationen systemischer Grunderkrankungen seien Polyneuropathien behandelbar, wenn die zugrunde liegenden Noxen und Erkrankungen frühzeitig diagnostiziert und therapiert werden.

Zur symptomatischen Linderung neuropathischer Schmerzen stehen diverse Medikamente zur Verfügung, die in der 2019 veröffentlichten S2k-Leitlinie »Diagnose und nicht interventionelle Therapie neuropathischer Schmerzen« der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) beschrieben werden (www.awmf.org; AWMF-Registernummer 030/114).

Leitliniengemäß kommen als Medikamente der ersten Wahl die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin, tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TZA) sowie der selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI) Duloxetin zum Einsatz. Duloxetin ist jedoch nur zur Behandlung der diabetischen Neuropathie zugelassen.

Mit einem Warnhinweis vom 20. April 2020 machen die Autoren der DGN-Leitlinie eingangs auf das Abhängigkeitspotenzial von Pregabalin insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Substanzabhängigkeit, unter anderem von Opioiden, aufmerksam. Allerdings träten diese Nebenwirkungen lediglich bei sehr hohen Tagesdosen auf, die über der maximal zugelassenen Pregabalin-Tagesgabe von 600 mg liegen. Es wird empfohlen, die Patienten engmaschig hinsichtlich eines Fehlgebrauchs zu beobachten oder – aufgrund der günstigeren Pharmakokinetik mit geringerer Toxizität bei oraler Überdosierung – auf Gabapentin auszuweichen.

Trizyklika wie Amitriptylin und Imipramin werden analgetische Effekte zugeschrieben, denen die präsynaptische Wiederaufnahmehemmung monoaminerger Neurotransmitter wie Serotonin und Noradrenalin und die Aktivierung absteigender noradrenerger inhibitorischer, also schmerzhemmender Bahnen zugrunde liegt. Allerdings sind TZA aufgrund ihrer anticholinergen Nebenwirkungen (Delirien, Stürze, Harnverhalt, Obstipation) vor allem bei alten und geriatrischen Patienten sehr vorsichtig einzusetzen.

Generell sei eine individuelle Titration in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen erforderlich, heißt es in der Leitlinie. Amitriptylin und Imipramin liegen auch in Tropfenform vor, was eine minutiöse Dosisanpassung bei Patienten mit geringer Toleranz gegenüber unerwünschten Wirkungen ermöglicht.

Die Therapie sollte laut DGN-Leitlinie mit 30 mg morgens begonnen und nach 7 bis 14 Tagen auf die Zieldosis von 60 bis 120 mg (Einmalgabe morgens) gesteigert werden. Schwere Nebenwirkungen seien selten. Vor allem in den ersten Behandlungswochen könne es zu Übelkeit und Erbrechen und langfristig unter anderem zum Blutdruckanstieg kommen, sodass regelmäßige Blutdruckkontrollen anzuraten sind.

Aufgrund nicht zweifelsfrei nachgewiesener Effektivität oder unzureichender Datenlage oder aber ungünstiger Nebenwirkungsprofile sollten Venlafaxin beziehungsweise SSRI wie Citalopram/Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin oder Sertralin zur Therapie neuropathischer Schmerzen jeglicher Ursache nicht eingesetzt werden. Sie könnten aber in Einzelfällen off Label erwogen werden. Gleiches gilt laut Leitlinie auch für Carbamazepin, Oxcarbazepin, Topiramat, Lamotrigin, Lacosamid, Phenytoin und Levetiracetam sowie für Benzodiazepine oder Baclofen als Wirkstoff aus der Gruppe der Muskelrelaxanzien. Baclofen ist jedoch bei Trigeminusneuralgie und Multipler Sklerose von Nutzen.

Als Medikamente dritter Wahl können sowohl schwache µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (wie Tramadol) als auch hochpotente Opioide (wie Morphin oder Oxycodon) eingesetzt werden. Unerwünschte Wirkungen, Toleranzentwicklungen und komorbide Suchterkrankungen limitieren die Anwendung.

Lidocain blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und unterbindet damit die Entstehung von ektopen Aktionspotenzialen. Darüber hinaus wurde bei längerer Anwendung eine Reduktion der epidermalen Nervenfaserdichte beschrieben.

Daher werden Lidocain-Pflaster in der Leitlinie als Medikament der zweiten Wahl bei lokalisierten neuropathischen Schmerzen eingestuft. Eine Effektivität sei vor allem bei der postzosterischen Neuralgie (PZN) gezeigt; daher sei hier der primäre Einsatz zu erwägen. Zugelassen sind die Pflaster nur bei PZN; alle anderen Indikationen sind off Label.

Als Startdosis sollten ein bis maximal drei Pflaster (700 mg/Pflaster) im Schmerzareal für zwölf Stunden auf die trockene, intakte, nicht gereizte Haut appliziert werden. Danach ist eine mindestens zwölfstündige Pause einzulegen.

Lokale Hautreaktionen wie Erythem, Juckreiz und sehr selten Blasenbildung sind möglich. Die Applikation darf nur auf abgeheilter Haut erfolgen. Aufgrund der geringen systemischen Resorptionsrate sind keine zentralen Nebenwirkungen oder Interaktionen zu erwarten. Dies kann vor allem bei gebrechlichen oder älteren Patienten vorteilhaft sein.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen sind allgemein schlechter untersucht. Sie könnten aber im Einzelfall wirksam sein, sagt Sommer. So könne Akupunktur bei Sensibilitätsstörungen und Schmerzen beschwerdelindernd wirken. Manche Patienten schildern warme, andere kalte, wiederum andere Wechselbäder als hilfreich. Diskutiert wird eine Effizienz der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS). Bei häufigen Wadenkrämpfen kann die Einnahme von Magnesium angezeigt sein.

Gemäß der großen Zahl der bekannten und unbekannten Ursachen sind die Erscheinungsformen der PNP vielfältig. In der Betreuung, Beratung und Information muss es darum gehen, das gesundheits- und körperorientierte Selbstmanagement der Patienten zu stärken. Dazu zählt die umfangreiche Aufklärung über zugrunde liegende Krankheitszeichen und mögliche Pathomechanismen.