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Multiple Sklerose: Therapie, die an die Nerven geht

TITEL

 
Multiple Sklerose

Therapie, die an die Nerven geht


Von Gerd Bendas / Die Pharmakotherapie der Multiplen Sklerose hat in den letzten fünf Jahren vielfältige, auch perorale Optionen hinzugewonnen. Bemerkenswert ist, dass einzelne der »neuen« Wirkstoffe altbekannt sind und nun bei der autoimmunen ­Entzündungserkrankung ihre zweite therapeutische Karriere ­einschlagen.

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Die Multiple Sklerose (MS) ist eine ­autoimmun induzierte neurologische Entzündungserkrankung, von der in Deutschland etwa 130 000 Menschen betroffen sind. Sie tritt meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, Frauen zeigen dabei eine deutlich höhere ­Inzidenz. Die Pathologie der MS liegt ­ in ­einem Einwandern autoreaktiver ­ T- und B-Lymphozyten in das zentrale Nervensystem (Gehirn und Knochenmark) begründet. Die somit fehlge­leitete Immunreaktion induziert eine Demyelinisierung von Nervenscheiden und daraus resultiert eine axonale Schädigung (Abbildung 1).




Frauen erkranken deutlicher häufiger an MS.

Foto: Fotolia/ Pictures4you


Diese Entzündungsattacken verlaufen häufig schubförmig. Die in einem akuten Krankheitsschub entstehenden »multiplen« Entzündungsherde können in einer Remissionsphase wieder narbig verheilen, also »sklerosieren«. Dieser Verlauf gab der Krankheit ihren Namen. Die Symptomatik neurologischer Ausfallerscheinungen ist extrem vielfältig und hängt von der Intensität der Schädigung und deren Lokalisierung im Gehirn ab. Am häufigsten sind Seh- und Sprachstörungen, Gang­unsicherheiten, Taubheitsempfindungen und Lähmungen.

 

Ursachen im Detail ­unbekannt

 

Ursachen und Grundlagen der auto­immunen Deregulierung sind nach wie vor nur ansatzweise verstanden. Eine gewisse genetische Prädisposition besteht, insbesondere hinsichtlich bestimmter MHC-Genvariationen (1), also einer fehlerhaften Antigenpräsenta­tion, die aber nur im Einklang mit externen Faktoren eine MS induzieren. So stehen vorangegangene virale Infektionen, zum Beispiel mit Epstein-Barr- oder Herpes-Virus, offensichtlich in Zusammenhang mit zentralen autoimmunen Fehlregulierungen. Ein erhöhtes Krankheitsrisiko für Raucher ist ebenfalls belegt. Aktuelle Studien weisen auf eine mögliche funktionelle Verbindung der Krankheitsentstehung mit dem Gerinnungssystem hin (2). Auch Einflüsse der intestinalen Mikrobiota (Darmbakte­rienflora) werden diskutiert.




Abbildung 1: Pathomechanismus bei MS beginnend mit der Einwanderung von T- und B-Lymphozyten sowie Makrophagen über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn (links), dann Aktivierung und Differenzierung der T-Helfer-Zellen sowie Angriff aktivierter Makrophagen auf die Axone der Nervenzellen (rechts)

Grafik: Stephan Spitzer


Weiterhin wird ein Mangel an Vitamin D als möglicher Faktor beschrieben. Dadurch lassen sich auch die ­geografischen Unterschiede in der ­Erkrankungsstatistik der MS (Nord-Süd-Gefälle) erklären. Die Vitamin-D-Mangel-These begründet seit einigen Jahren den Ansatz, über Supplementierung der Patienten ergänzend zur Pharmakotherapie eine Verbesserung der Krankheitsverläufe zu erreichen (3).

 

Zwar zeigten klinische Studien zur Vitamin-D-Supplementierung (14 000 I.E. täglich) zumeist geringere Schädigungen in Gehirnarealen und funktionelle Verbesserungen. Allerdings erlauben diese Studien keine Aussagen über die Langzeitverträglichkeit (4, 5). Aktuell wird eine Ultrahochdosis-Therapie (60 000 I.E. täglich; »Coimbra-Protokoll«) diskutiert, doch deren Nutzen und Risiko kann noch nicht aussage­fähig bewertet werden.

 

Drei Verlaufsformen

 

Die MS-Erkrankung wird grundsätzlich in drei Verlaufsformen differenziert, wobei das sogenannte klinisch isolierte Syndrom (CIS) oft ein Anfangsstadium der Krankheit markiert.

 

Bei mehr als 80 Prozent der Neuerkrankten tritt eine schubförmig remittierende MS (relapsing remitting; RRMS) auf, bei der die Entzündungsschübe in ihrer Symptomatik mindestens 24 Stunden anhalten und dann vollständig oder nahezu vollständig abklingen. Bei der sekundär progredienten MS (SPMS) bleibt dagegen nach den Schüben eine höhere und ansteigende Restaktivität der Krankheit bestehen. Bei vielen Patienten geht die Erkrankung nach längerem Verlauf von der schubförmig remittierenden in eine sekundär progrediente MS über.

 

Bei der dritten Verlaufsform, der primär progredienten MS (PPMS), verstärkt sich die Krankheitsintensität kontinuierlich ohne ausgesprochene Schubaktivität.

 

Therapeutisch die Balance halten




Magnetresonanz-Tomografie: Gehirn mit ­typischen MS-Plaques

Foto: DGN/Carsten Lukas, Bochum


Durch die autoimmun stimulierte Entzündungsgrundlage ungeklärter Ätiologie muss die Multiple Sklerose als eine nicht heilbare Krankheit klassifiziert werden. Ziel einer Pharmakotherapie ist es, durch immunmodulierende oder immunsuppressive Wirkstoffe die Zahl und Intensität der Krankheitsschübe zu reduzieren und dadurch die Behinderungsprogression einzudämmen. Dafür spielen eine frühest­mögliche Erkennung der ersten Krankheitssymptome und ein sofortiger Therapiebeginn, am besten bereits auf der Stufe des klinisch isolierten Syndroms, eine herausragende Rolle. Für die Diagnose steht ein etabliertes breites Spektrum labordiagnostischer, funktioneller und bildgebender Verfahren zur Verfügung.

 

Die Pharmakotherapie bedeutet einen sensiblen Eingriff in das Immunsystem. Trotz der Unterdrückung des Immunsystems muss ein ausreichender Immunstatus erhalten bleiben, um Lebensqualität und Aktivität der Patienten möglichst wenig einzuschränken. Dies gelingt mit dem aktuellen Wirkstoffspektrum nach Aussagen der Fachgesellschaften auch sehr gut. In jedem Fall ist eine intensive Betreuung der Patienten erforderlich.

 

Derzeit wird die Leitlinie für die MS-Therapie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie novelliert; die Publika­tion wird für 2018 erwartet. Die Experten differenzieren neben einer akuten Schubtherapie (hoch dosiertes Methylprednisolon als erste Wahl) eine verlaufsmodifizierende Dauertherapie der moderaten und der schweren Krankheitsausprägung (Tabelle).

 

Therapie der moderaten Verlaufsformen

 

Die immunmodulierenden, parenteral anzuwendenden Beta-Interferone (INF-β) sowie Glatirameracetat stellen seit zwei Jahrzehnten die Grundlage der Behandlung dar. Sie haben eine ­rationale Pharmakotherapie der MS überhaupt erst begründet.

 

Interferon beta1a (Avonex® und Rebif®; ein- bis dreimal wöchentliche Applikation intramuskulär oder subkutan) und INF-β1b (Betaferon®; subkutan alle zwei Tage) wirken modulierend auf die Autoimmunreaktion und verhindern so die Entzündungsschübe und Krankheitsprogression bei RRMS sowie SPMS. INF-β1a und -1b unterscheiden sich strukturell geringfügig, nicht aber in ihrer Wirksamkeit. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht in allen Einzelheiten bekannt. Eine Aktivierung ­antiinflammatorischer Zytokine sowie eine reduzierte Aktivierung von TH1- und TH17-Zellen gelten als gesichert. Ein pegyliertes INF-β1a (Plegridy®) muss aufgrund der deutlich verlängerten Halbwertzeit nur zweimal monatlich subkutan appliziert werden. Die häufigste Nebenwirkung bei der Interferon-Anwendung besteht in grippeähnlichen Symptomen.


Tabelle: Therapie der Multiplen Sklerose; modifiziert nach der S2-Leitlinie 2014

Verlaufsform milder/moderater Verlauf (hoch-)aktiver Verlauf 
Schubtherapie (für alle Formen)    
 1. Wahl: Methylprednisolon-Puls 2. Wahl: Plasma-Separation  1. Wahl: Methylprednisolon-Puls 2. Wahl: Plasma-Separation 
Verlaufsmodifizierende Therapie    
CIS (klinisch isoliertes Syndrom) Glatirameracetat INF-β1a intramuskulär oder subkutan INF-β1b subkutan — 
RRMS (schubförmig remittierend) Dimethylfumarat Glatirameracetat INF-β1a intramuskulär oder subkutan INF-β1b subkutan PEG-INF-β1a subkutan Teriflunomid Azathioprin* Intravenöses Immunglobulin (IVIg)** 1. Wahl: Alemtuzumab Fingolimod Natalizumab Daclizumab Cladribin 2. Wahl: Mitoxanthron Cyclophosphamid*** 3. Wahl: experimentelle Verfahren 
SPMS (sekundär progredient) Mit aufgesetzten Schüben: INF-β1a oder INF-β1b, jeweils subkutan Mitoxanthron Cyclophosphamid*** Ohne aufgesetzte Schübe: Mitoxanthron Cyclophosphamid*** Mit aufgesetzten Schüben: INF-β1a oder INF-β1b, jeweils subkutan Mitoxanthron Cyclophosphamid*** Ohne aufgesetzte Schübe: Mitoxanthron Cyclophosphamid*** 
PPMS (primär progredient) Ocrelizumab (noch nicht zugelassen in Deutschland)  Ocrelizumab (noch nicht zugelassen in Deutschland) 

*) zugelassen, wenn Interferon β (INF-β) nicht möglich ist oder unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wird

**) Einsatz nur postpartal im Einzelfall gerechtfertigt

***) zugelassen für bedrohlich verlaufende Autoimmunerkrankungen, somit nur für fulminante Fälle als Ausweichtherapie, idealerweise nur an ­ausgewiesenen MS-Zentren


Glatirameracetat (Copaxone®), ein Peptidgemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Tyrosin und Alanin mit einer durchschnittlichen Größe von 5 bis 9 kDa, und das Nachahmerprodukt Clift® beeinflussen ebenfalls die autoimmune Entzündungsreaktion und senken die Schubrate bei RRMS.

 

Vergleichsstudien haben eine grundsätzliche Gleichwertigkeit der Beta-Interferone mit Glatirameracetat in der Verringerung der Autoimmun­reaktion bei RRMS-Patienten bewiesen. Jedoch spricht ein relativ hoher Prozentsatz von Patienten (etwa 30 Prozent) nicht oder nicht ausreichend auf diese Therapeutika an. Für solche Patienten stellen die Arzneistoffe Teriflunomid und Dimethylfumarat laut Leitlinie aussichtsreiche Optionen dar ­(Tabelle).

 

Teriflunomid (Aubagio®) senkt bei einmal täglicher oraler Anwendung (14 mg) die Schubrate bei RRMS-Patienten signifikant um etwa 30 Prozent sowie auch deren Behinderungsprogression. Teriflunomid ist als aktiver Metabolit von Leflunomid aus der Therapie der Rheumatoiden Arthritis lange bekannt, aber erst seit etwa vier Jahren in der MS-Therapie etabliert.

 

Als Hemmstoff der Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien greift Teriflunomid blockierend in die Nucleotid-Synthese ein und hemmt somit insbesondere die Proliferation von Lymphozyten. Durch diesen Wirkmechanismus bedingt ist der Arzneistoff bei Schwangerschaft streng kontra­indiziert. Weiterhin sollte er bei Pa­tienten mit beeinträchtigtem Immun­status, Leberfunktionsstörungen oder dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen nicht angewendet werden. Da er einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt, hat er eine sehr lange ­Zirkulationshalbwertzeit von etwa 19 Tagen.

 

Unter der Therapie mit Teriflunomid ist streng auf eine regelmäßige Kon­trolle der Leberwerte und des Blutbilds der Patienten zu achten. Auf Ebene des CYP-Enzymsystems sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen zu berücksichtigen.




Abbildung 2: Wirkmechanismus von Fingolimod. Dieses wirkt als Super-Agonist an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1PR) vom Subtyp 1 und bremst so die Lymphozyten-Auswanderung aus Organen des Lymphsystems.

Grafik: Stephan Spitzer


Dimethylfumarat (Tecfidera®, zweimal täglich 240 mg peroral) aktiviert den Transkriptionsfaktor Nrf2 und wirkt über diesen Signalweg zellprotektiv, antioxidativ und antiinflam­matorisch. Eine reduzierte Expression proinflammatorischer Zytokine sowie des neurotoxischen Stickstoffmon­oxids ergänzen das Wirkspektrum. Eine durch den Wirkstoff induzierte Lymphopenie und die daraus resultierende Immunsuppression können die Patienten für sekundäre, zum Beispiel virale Infektionen sensibilisieren. Nach Fällen einer progressiv multifokalen Leukenzephalopathie (PML) wurden strenge Auflagen zum Monitoring der Patienten erlassen (Rote-Hand-Brief 12/2014).

 

Als häufige Nebenwirkungen werden Magen-Darm-Probleme sowie plötzliches Hitzegefühl (Flush) berichtet. Aufgrund der Gefahr eines akuten Nierenversagens unter Dimethylfumarat wird auf eine regelmäßige Nierenfunktionskontrolle hingewiesen.

 

Die Verordnungszahlen von Teriflunomid und Dimethylfumarat nahmen in den vergangenen vier Jahren deutlich zu. Dies liegt vor allem an der oralen Anwendbarkeit der Arzneimittel.

 

Therapie der hochaktiven Verlaufsformen

 

Die nachfolgend aufgeführten Arzneistoffe werden eingesetzt, wenn Pa­tienten mit hochaktiver RRMS nicht ausreichend auf Beta-Interferone, ­Glatirameracetat oder die Peroralia ­ansprechen (Tabelle).

 

Alemtuzumab (Lemtrada®), ein Antikörper gegen das auf B- und T-Lymphozyten exprimierte Epitop CD52, wurde 2013 für die MS-Therapie zugelassen – nach dem Rückzug aus der Leukämiebehandlung (Mab-Campath®). Inzwischen hat der Antikörper eine herausragende Stellung in der Therapie der hochaktiven Verlaufsformen der RRMS. Alemtuzumab bindet an T- und B-Lymphozyten und bewirkt deren ­Eliminierung durch verschiedene Abwehrmechanismen des Immunsystems. Dadurch werden die Schubanfälligkeit und die Behinderungsprogression gehemmt.

 

Der Antikörper wird als Stoßtherapie angewendet: Die Patienten erhalten an fünf aufeinander folgenden Tagen je 12 mg intravenös. Erst nach zwölf Monaten folgt eine weitere Therapie mit einer dreimaligen Applikation. Durch Eingriff in das Immunsystem verursacht Alemtuzumab diverse Nebenwirkungen. Neben einer generell erhöhten Infektionsanfälligkeit kann es zu schweren Autoimmunstörungen, zum Beispiel Schilddrüsenerkrankungen, kommen. Der Hersteller bietet ­daher ein langfristiges Risk-Management-Programm für die Patienten an.




Die regelmäßige Kontrolle der Blutwerte ist unter ­Teriflunomid und Dimethyl­fumarat Pflicht. Foto: Fotolia/ simoneminth

Fingolimod (Gilenya®), der mit der Zulassung 2011 erste oral wirksame ­Arzneistoff dieser Indikation, repräsentiert ein völlig anderes Wirkprinzip ­(Abbildung 2). Fingolimod wird metabolisch phosphoryliert und kann durch Strukturhomologie zum Lipidmediator Sphingosinphosphat modulierend an dessen Rezeptoren wirken. Für die MS-Therapie bedeutsam sind die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1PR) des Subtyps 1 auf Lymphozyten. Durch super-agonistische Aktivität an S1PR1, in deren Folge die Rezeptoren internalisiert werden, wirkt Fingolimod somit als funktioneller Antagonist und verhindert letztlich den Austritt von Lymphozyten aus den lymphatischen Organen in Entzündungsgebiete im ZNS.

 

Fingolimod reduziert nach Erst­applikation (0,5 mg täglich) rasch und drastisch die Zahl zirkulierender Lymphozyten, wobei die peripheren Lymphozytenfunktionen (Memory- und ­Effektor-Funktion) deutlich weniger betroffen sind. In den Zulassungsstu­dien senkte der Wirkstoff die jährliche Schubrate signifikant um mehr als 50 Prozent.

 

Die Nebenwirkungen sind mit der immunsuppressiven Wirkung von Fingolimod zu erklären. Eine erhöhte Infektanfälligkeit der Patienten, unter anderem für virale Erreger (Herpes-­Infektionen), ist zu beachten und war Inhalt verschiedener Warnhinweise (6). Aktive Infektionen (Hepatitis, Tuber­kulose) oder ein Immundefizienz-Syndrom sind klare Kontraindikationen. S1PR vom Subtyp 3 auf Zellen des Reizleitungssystems des Herzens werden bei Therapiebeginn mit Fingolimod für eine vorübergehende Abnahme der Pulsfrequenz verantwortlich gemacht. In den ersten Therapietagen sind daher eine kontinuierliche EKG-Überwachung und Blutdruckkontrolle erforderlich. Die mögliche Beeinflussung der kardialen Funktionen unter Fingolimod ist Anlass eines aktuellen Rote-Hand-Briefs (11/2017) (7), der die Kontraindikationen zum Beispiel auf Patienten mit Myokardinfarkt, Schlaganfall, schweren Herzrhythmusstörungen, instabiler Angina Pectoris sowie AV-Block 2. Grades erweitert.

 

Natalizumab (Tysabri®) ist ein Antikörper gegen das Adhäsionsmolekül Integrinα4 auf Lymphozyten. Dessen Blockade verhindert die Einwanderung von Lymphozyten aus dem Gefäßsystem über die Blut-Hirn-Schranke ins ZNS (Abbildung 3). Natalizumab wird monatlich als Monotherapie (300 mg intravenös) angewendet und vermindert die Schubhäufigkeit bei RRMS-­Patienten stark. Die mit Natalizumab verbundene Immunsuppres­sion wurde vor mehr als zehn Jahren mit dem Auftreten einer PML assoziiert. Durch Auflagen für ein enges ­Monitoring stellt Natalizumab seither ein wertvolles Therapeutikum zur Behandlung hochaktiver Verlaufsformen der MS dar.




Die Behinderung aufzuhalten ist ein wichtiges Ziel der MS-Therapie.

Foto: Fotolia/ Adam Wasilewski


Daclizumab (Zinbryta®), ein humanisierter Antikörper gegen die CD25-Untereinheit des IL-2-Rezeptors, kam im August 2016 in die Therapie der RRMS. Bis zu seiner Marktrücknahme 2009 war er als Zenapax® für die Unterdrückung der Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation im Einsatz. Einerseits vermindert Daclizumab die T-Zell-Aktivierung über den IL-2-vermittelten Signalweg, andererseits wird eine Erhöhung der Aktivität von natürlichen Killerzellen erreicht (Abbildung 3). Wegen der Gefahr einer Leberschädigung und einer tödlich verlaufenden fulminanten Lebererkrankung wurden die Sicherheitsauflagen und Anwendungsbeschränkung (Rote-Hand-Brief 11/2017) verschärft (8).

 

Der Antikörper soll nur bei Patienten mit schweren Verlaufsformen eingesetzt werden, wenn zwei andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht erfolgreich waren. Daclizumab darf nicht bei Patienten mit Leber­schäden oder weiteren Autoimmun­erkrankungen angewendet werden. Weiterhin wird auf engmaschige ­Leberwertkontrollen hingewiesen.

 

Orale Kurzzeittherapie der schweren RRMS

 

Im September 2017 wurde die Therapie der schweren Verlaufsformen der RRMS durch ein völlig neuartiges Prinzip ergänzt: die orale Kurzzeittherapie mit Cladribin (Mavenclad®). Der Nucleotid-Antimetabolit greift in die lymphozytäre Proliferation ein. Auch Cla­dribin ist kein Unbekannter: Als Leu­statin® oder Litak® wird das chlorierte Adenosin-­Derivat seit 20 Jahren bei Haarzell-Leukämie intravenös oder als subkutane Applikation eingesetzt. Cladribin wirkt als Prodrug; es wird in­trazellulär phosphoryliert, ist aber durch die Chlorierung des Adenins vergleichsweise stabiler als ATP gegenüber Hydrolyse. So kann es in sich ­teilenden Zellen, insbesondere in Lym­pho­zyten, entweder als Antimetabolit in die DNA-Synthese eingreifen oder in ruhenden Zellen auf verschiedenen Wegen den Zelltod induzieren ­(Abbildung 3).




Abbildung 3: Ansatzpunkte neuer Therapeutika gegen MS

Grafik: Stephan Spitzer


Die MS-Therapie besteht in zwei Folgejahren lediglich aus je einem zweiwöchigen Behandlungszyklus, wobei die Patienten zu Beginn der Therapie für vier bis fünf Tage täglich je nach Körpergewicht 10 mg oder 20 mg einnehmen. Nach vier Wochen wird diese Einnahmestrategie wiederholt. Angestrebt wird eine kumulative Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht pro Jahr. Diese als se­lektive Immunrekonstitutionstherapie (SIRT) bezeichnete Strategie sichert bei mehr als 75 Prozent der Patienten über vier Jahre eine Schubfreiheit.

 

Die mit der Wirkung einhergehende Lymphopenie verursacht eine Immunsuppression, wodurch die Patienten anfälliger für Infektionen werden. Aktive, insbesondere virale Infektionen stellen eine Kontraindikation dar. Der Wirkstoff wird als gut verträglich beschrieben. Zwei beziehungsweise sechs ­Monate nach Therapiebeginn sollte eine Kontrolle der Lymphozytenzahl erfolgen. Anfang Dezember 2017 warnten die Hersteller in einem Rote-Hand-Brief vor einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie in Zusammenhang mit Cladribin, diesmal in der Indikation Haarzell-Leukämie.

 

Erste Therapie bei primär progredienter Form

 

Ocrelizumab (Ocrevus®) ist das erste Arzneimittel mit nachgewiesener Wirksamkeit auch bei der primär progredienten Erkrankungsform. Der humanisierte CD20-Antikörper markiert B-Lymphozyten für eine immunologische Eliminierung, also ein dem Alemtuzumab analoges Wirkprinzip (Abbildung 3). Diese durch CD20-Targetierung erreichte B-Zell-Eliminierung ist seit vielen Jahren von Rituximab, einem ­anderen CD20-Antikörper, in der ­Behandlung verschiedener lymphatischer Erkrankungen sowie der Rheumato­iden Arthritis bekannt. Ocrelizumab wird intravenös appliziert; zwei Infu­sionen zu Therapiebeginn in 14-tägigem Abstand folgen dann weitere ­Applikationen nach jeweils 24 Wochen.

 

Ocrelizumab ist in den USA und der Schweiz zugelassen und wurde in Deutschland bis vor kurzem im Rahmen einer Härtefallregelung individuell angewendet. Mitte Januar erfolgte die Zulassung der Europäischen Arzneimittelagentur EMA: gegen beide Formen der Autoimmunerkrankung – die RRMS und die PPMS.


Zusatzbehandlung mit Cannabis

Mit der Änderung des Gesetzes zur medizinischen Anwendung von Cannabis im März 2017 wurde Cannabis für die Schmerztherapie von MS-Patienten in begründeten Einzelfällen in ein neues Licht gerückt.

 

Etwa 85 Prozent der MS-Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung eine Spastik, davon etwa ein Drittel mit schweren Ausprägungen. Die spastischen Tonuserhöhungen tragen direkt und indirekt stark zur Schmerzsymptomatik bei. Seit 2011 darf solchen Patienten in Zweitlinientherapie ein alkoholisches Spray (Sativex®) zur Anwendung auf der Mundschleimhaut verordnet werden. Es enthält eine Mischung aus Δ-9-Tetra­hydrocannabinol (THC) sowie Cannabidiol (CBN) in etwa gleichen Teilen (2,7 mg THC und 2,5 mg CBD pro Sprühstoß).

 

Die positiven Erfahrungen mit der Cannabinoid-Anwendung für die symptomatische MS-Therapie haben nach der Gesetzesänderung die Diskussion angefacht, inwieweit Cannabisblüten oder Zubereitungen daraus bessere Alternativen gegenüber Sativex® darstellen. Trotz vieler offener Fragen und Entscheidungen: Auffallend ist die offensichtlich große medizinische Notwendigkeit für ergänzende Therapieansätze. Immerhin stellen MS-Patienten prozentual nach den onkologischen Schmerzpatienten die größte Gruppe mit einer Ausnahmegenehmigung für den Erwerb von Cannabis aus der Apotheke dar.


Zulassungsrelevant dafür sind die Daten der Phase-III-Studie (ORATORIO) mit PPMS-Patienten. Ocrelizumab reduzierte das Fortschreiten der klinischen Behinderung deutlich um 24 Prozent für mindestens zwölf Wochen (primärer Endpunkt) und um 25 Prozent über 24 Wochen (sekundärer Endpunkt) gegenüber Placebo bei gleicher Verträglichkeit.

 

Wirkstoffe in klinischer Entwicklung

 

Eine Reihe aussichtsreicher Wirkstoffkandidaten befindet sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Davon stechen insbesondere weitere Modulatoren des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors hervor.

 

So wird unter anderem Ozanimod (Celgene) als Modulator der S1P-Rezeptoren vom Subtyp 1 und 5 entwickelt. Die im Herbst 2017 veröffentlichten ­Daten der Phase-III-Studie SUNBEAM zeigten eine signifikante Wirkungsüberlegenheit gegenüber INF-β1a bei RRMS-Patienten. Auch Siponimod (Novartis) ist ein S1PR-Modulator, der zur Therapie der SPMS entwickelt wird. 2016 wurde über erste positive Daten aus der Phase-III-Studie EXPAND berichtet. Der S1PR-Modulator Ponesimod (Actelion) befindet sich aktuell in einer Phase-III-Studie (OPTIMUM) mit RRMS-Patienten, in der die Wirksamkeit mit Teriflunomid verglichen wird. Eine weitere Studie zur kombinierten Gabe mit Dimethylfumarat ist in Planung.

 

Einen völlig anderen Wirkmechanismus hat Ibudilast, ein Phosphodiesterase-Hemmer (PDE4) mit antientzündlicher Wirkung. Im Herbst 2017 wurden positive Daten der Phase-IIb-Studie SPRINT-MS veröffentlicht für Patienten mit primär oder sekundär progredienter MS. Der Wirkstoff erhielt 2016 von der FDA eine »Fast track designation« zur Beschleunigung der Entwicklung.

 

Masitinib (AB07002, AB Science SA) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der bevorzugt auf Mastzellen und Makrophagen seine proliferations- und migrationshemmende Wirkung entfaltet. 2017 startete eine Phase-III-Studie zur Wirksamkeit von Masitinib bei der primär progredienten Form der MS.

 

Unter der Bezeichnung MD-1003 (MedDay Pharmaceuticals) wird auch Biotin in einer Hochdosierung zur Therapie der PPMS sowie der SPMS klinisch untersucht. Die Wirkung beruht dabei weniger auf antientzündlichen Effekten, sondern vielmehr auf einer Aktivierung von Enzymen (Carboxylasen), die dann den degenerativen Mechanismen entgegenwirken und zur Myelin-Regenerierung beitragen sollen.

 

Bereits 2014 erregte eine Phase-II-Studie mit einem hoch dosierten Statin (80 mg Simvastatin täglich versus Placebo) große Aufmerksamkeit aufgrund der gezeigten geringeren Atrophierate im Gehirn der Patienten (9), induzierte aber auch kontroverse Diskussionen. Auch eine Sekundäranalyse der Daten (10) erbringt mehr Fragen als Antworten. Die Fachgesellschaften warnen wegen möglicher Nebenwirkungen vor einem kritiklosen Einsatz von Statinen bei SPMS-Patienten (11). /

 

Literatur

 

  1. Patsopoulos, N. A., et al., Fine-mapping the genetic association of the major histocompatibility complex in multiple sclerosis: HLA and non-HLA effects. PLoS genetics 2013; 9e1003926.
  2. Göbel, K., et al., Prothrombin and factor X are elevated in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2016;80: 946-951.
  3. Sandberg, L., et al., Vitamin D and axonal injury in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2016;22: 1027-1031.
  4. Soilu-Hanninen, M., et al., A randomised, double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon beta-1b in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: 565-571.
  5. Muris, A. H., et al., Immune regulatory effects of high dose vitamin D3 supplementation in a randomized controlled trial in relapsing remitting multiple sclerosis patients receiving IFNbeta. The SOLARIUM study. J Neuroimmunol. 2016;300: 47-56.
  6. Rote-Hand-Brief Fingolimod 01/2016, Opportunistische Infektionen. www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2016/rhb-gilenya.html
  7. Rote-Hand-Brief Fingolimod 11/2017, Kontraindikationen bei kardialen Vorschädigungen. www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2017/rhb-gilenya.pdf
  8. Rote-Hand-Brief Daclizumab, Anwendungseinschränkung bei Patienten mit Leberschädigung. www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/20171124.pdf
  9. Chataway, J., et al., Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-con­trolled, phase 2 trial. Lancet. 2014;383: 2213-2221.
  10. Chan, D., et al., Effect of high-dose simvastatin on cognitive, neuropsychiatric, and health-related quality-of-life measures in secondary progressive multiple sclerosis: ­secondary analyses from the MS-STAT randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16: 591-600.
  11. Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Stellungnahme Statine in der Therapie. www.dgn.org/images/red_pressemitteilungen/­ 2014/140904_statine_MS_final.pdf


Der Autor

Gerd Bendas studierte Pharmazie an der Universität Halle, schloss mit dem Diplom ab und wurde 1994 promoviert. Im Jahr 2000 erfolgte die Habilitation für das Fachgebiet Pharmazeutische Chemie. Seit 2003 hat er die Professur für Pharmazeutische Chemie an der Universität Bonn inne. Seine Forschungstätigkeit liegt schwerpunktmäßig auf der Untersuchung der molekularen Mechanismen der Metastasierung und der Chemoresistenz von Tumoren sowie therapeutischen Strategien zu deren Inhibition. Aktuell wird die Möglichkeit zur Hemmung von Chemokinen als Ansatzpunkt für eine Einflussnahme auf ­Entzündungs- und Metastasierungs­prozesse untersucht.

 

Professor Dr. Gerd Bendas

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität

Pharmazeutisches Institut

Pharmazeutische Chemie II

An der Immenburg 4

53121 Bonn

E-Mail: gbendas@uni-bonn.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 03/2018

 

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