Den Vorsprung wahren |
 | 07.12.2009 13:02 Uhr |
Von Ulrike Holzgrabe und Jens Schmitz, Würzburg / Elf neue Antibiotika von acht verschiedenen Pharmafirmen sind in der Pipeline, gab der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) Anfang 2009 bekannt. Ein Anlass für Optimismus, nachdem sich in den letzten Jahren immer mehr Pharmafirmen aus der Antiinfektiva-Forschung verabschiedet haben? Eine kritische Analyse.
Die Zahl der neuen Antibiotika, die jährlich auf den Markt kommen, sinkt ständig (Abbildung 1) (1). Im letzten Jahr waren es nur zwei Substanzen (Rifaximin und Doripenem) und 2009 nur Micafungin, zusätzlich zu einigen antiviralen Substanzen. Eine Reihe weiterer Substanzen befindet sich in der dritten Phase der Klinischen Prüfung: Glycopeptide, Fluorchinolone, Cephalosporine und ein Dihydrofolatreduktase-Hemmer. Auch wenn der Blick in die Pipeline des VFA nicht so einfach ist: Die neuesten Substanzen, die kurz vor der Markteinführung oder noch in der klinischen Entwicklung stehen, werden im Folgenden vorgestellt. Wirkstoffe gegen Tuberkulose (www.tballiance.org) werden hier nicht besprochen.
Abbildung 1: Zahl neuer Antibiotika im letzten Vierteljahrhundert; aus (1)
Warum sind neue Antibiotika so dringend nötig? Nachdem in den 1950er- und 1960er-Jahren fast alle heute bekannten Antibiotika-Gruppen gefunden worden waren, war man der euphorischen Meinung, dass »das Buch der Infektionskrankheiten geschlossen werden kann«, wie William McFarlane, Leiter der US-Gesundheitsbehörde, 1969 sagte. Damals ahnte man nicht, welche »Fantasie« Bakterien entwickeln können, um sich gegen Antibiotika zu wehren (2). Durch die zunehmenden Resistenzen, auch in Deutschland, sind Antibiotika nicht mehr zuverlässig effektiv. Während in den letzten Jahren vor allem grampositive Infektionserreger wie Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) im Vordergrund standen, rücken jetzt zunehmend gramnegative Erreger, die unter anderem gegen alle Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, in den Fokus. Dies belegt die GERMAP-2008-Studie, die vom Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und der Infektiologie Freiburg durchgeführt und publiziert wurde (3).
Die globale Mobilität der Menschen sowie mit Antibiotika kontaminierte Lebensmittel und Tiere sorgen für die schnelle Verbreitung von Resistenzen. Die einfache Verfügbarkeit von Antibiotika, beispielsweise die rezeptfreie Abgabe in manchen Ländern (wie Azithromycin in England), oder gar deren Verschenken in amerikanischen Supermärkten, katalysieren diesen Prozess. Hier ist ein grundsätzliches Umdenken dringend erforderlich. Nach Schätzungen der Techniker Krankenkasse verursachen multiresistente Erreger bundesweit 1,2 Millionen Krankenhaustage und eine große Zahl an Toten.
Echte Innovationen sind rar
Dringend nötig sind neue Antibiotika, nicht nur aus bekannten Substanzklassen wie Beta-Lactame oder Fluorchinolone, sondern auch neue Wirkstoffe mit neuem Wirkmechanismus, das heißt mit anderem Angriffspunkt als alle bekannten Antibiotika. In den letzten 50 Jahren kamen nur wenige wirklich innovative Antiinfektiva auf den Markt: 1999 Linezolid, das die Interaktion zwischen bakteriellem Ribosom und t-RNA verhindert, 2007 Daptomycin, das Kanäle in Bakterienmembranen bildet, und Retapamulin, das die Wechselwirkung zwischen 50S-RNA und Peptidyltransferase behindert. Alle anderen neuen Antibiotika sind nur Spielarten bekannter Gruppen. Dennoch können sie zur Verbesserung der Therapie beitragen.
Die Perspektive ist nicht rosig. Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus sind weder in klinischen Studien noch in der Pipeline zu finden. Es stellt sich die Frage, ob man die Entwicklung innovativer Antibiotika grundsätzlich in die Hände von »Public-Private-Partnerships« (PPPs) legen sollte. Diese PPPs bestehen aus akademischen Institutionen, Stiftungen wie der Bill-and-Melinda-Gates-Stiftung, Wellcome Trust oder Rockefeller-Stiftung und der Industrie; sie arbeiten häufig an neuen Angriffspunkten und Wirkstoffen gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten (4). Die Pharmazeutische Industrie hat sich fast völlig aus der Antiinfektiva-Forschung zurückgezogen, da damit keine Blockbuster zu erzeugen sind.
Auf dem Gebiet der Antibiotika gegen gramnegative Bakterien, die in den letzten Jahren sehr vernachlässigt wurden, bilden sich derzeit Kooperationen von großen mit kleinen Pharmafirmen und vor allem Start-ups, die sich um Antibiotka als »niche buster« kümmern (5). Diese Entwicklungen sind aber erst in 10 bis 15 Jahren auf dem Markt zu erwarten, da sie sich allenfalls in der Präklinik befinden.
Cephalosporin Ceftobiprol
Das von Basilea Pharmaceutica Ltd. entwickelte Ceftobiprol wurde kürzlich in Kanada und der Schweiz als Medocaril-Prodrug (Zeftera®) zur Infusion zugelassen (Abbildung 2). Indikationen sind komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen sowie der Diabetische Fuß ohne begleitende Osteomyelitis; denkbar ist auch die ambulant erworbene Pneumonie.
Abbildung 2: Zwei neue Beta-Lactam-Antibiotika; Ceftobiprolmedocaril (oben) und Ceftarolinfosamil
Beta-Lactam-Antibiotika verhindern die Quervernetzung der Peptidoglycane durch ihre kovalente Bindung an die Penicillin-bindenden Proteine (PBPs); somit entsteht ein Defekt der Bakterienmembran. Im Gegensatz zu den meisten grampositiven Bakterien, die vier solcher PBPs exprimieren, können die hoch resistenten MRSA ein fünftes (PBP2a) bilden, das für die Resistenz entscheidend ist. Im Unterschied zu allen auf dem Markt befindlichen Beta-Lactamen kann Ceftobiprol an PBP2a binden und dieses wirksam hemmen. Dies verleiht ihm ein einzigartiges Wirkspektrum. Es ist hoch aktiv gegen MRSA (MHK90 < 4 µm/ml) und Vancomycin-resistente Staphylococcus aureus (VRSA), gegen Koagulase-negative Staphylokokken (MHK90 < 1 µm/ml), beta-hämolysierende und Penicillin-resistente Streptokokken, Pneumokokken sowie mehr als 20 andere grampositive Bakterien. Hier liegt eindeutig die Stärke von Ceftobiprol. Gegen gramnegative Bakterien ist die Aktivität deutlich geringer, insbesondere gegen »Extended spectrum beta-lactamase«-(ESBL)-produzierende E. coli- und Pseudomonas-Stämme (6).
Das als Carbamat wasserlösliche Prodrug Medocaril hydrolysiert in vivo umgehend zum wirksamen (wasserunlöslichen) Ceftobiprol. Daher kann es als Infusionslösung appliziert werden. Populationskinetische Untersuchungen schlagen eine zweistündige Infusion alle acht Stunden (q8h) in einer Dosis von 500 oder 750 mg vor. Die Halbwertszeit beträgt drei bis vier Stunden. Die Proteinbindung ist mit 17 bis 32 Prozent relativ niedrig. Das Verteilungsvolumen liegt in einem für Cephalosporine typischen Bereich von 15,5 bis 21,7 L, was an der Unfähigkeit dieser Substanzgruppe liegt, Membranen zu überwinden. Damit ist sie vor allem für die Therapie extrazellulärer Infektionen geeignet.
Ceftobiprol verteilt sich am besten in das Nierengewebe; eine Penetration ins Gehirn findet nicht statt. In mehr als 40 Prozent des Dosisintervalls erreicht es eine Konzentration über 4 µg/ml. Ceftobiprol wird zu mehr als 83 Prozent unverändert renal ausgeschieden, den Rest macht das Lactamring-geöffnete Produkt aus, das nur langsam entsteht. Die Clearance beträgt fast 5 L/h bei einer 500-mg-Dosis (7). Versuche, Resistenzen zu selektionieren, zeigten einen nur unwesentlichen Anstieg der Minimalen Hemmkonzentration (MHK) für Haemophilus influenza und Moraxella catarrhalis.
Ceftobiprol wurde in mehreren großen randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien mit vielen Hundert Patienten mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen gegen Vancomycin (8), Ceftazidim/Vancomycin (9) und Ceftriaxon/Linezolid (zitiert nach 6) getestet. In keiner Studie war Ceftobiprol der Vergleichsmedikation unterlegen. Unerwünschte Wirkungen traten bei 50 Prozent der gesunden Freiwilligen und Patienten auf. Im Vordergrund steht Übelkeit (etwa 14 Prozent), gefolgt von Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen und Geschmackstörungen mit etwa 8 Prozent, sowie Verstopfung, Schwindel und Pruritus (4 Prozent). Die Raten liegen etwas höher als unter Vancomycin.
Ceftobiprol bietet eine wichtige Alternative zu Vancomycin und Linezolid in der Behandlung von MRSA-Infektionen. Es wird von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft in die neue Cephalosporingruppe 4 eingeordnet, da es zusätzliche Aktivität gegen MRSA zeigt (10). In der Schweiz, Kanada und Russland ist es bereits zugelassen; bei der EMEA ist die Zulassung beantragt.
Cephalosporin Ceftarolin
In der Klinischen Prüfung Phase III befindet sich ein weiteres Cephalosporin mit sehr ähnlichem Wirkspektrum: das Prodrug Ceftarolinfosamil (Abbildung 2). Es wird durch Plasma-Phosphatasen schnell in die Wirkform überführt. Auch diese Substanz bindet an PBP2a und ist damit gegen MRSA und Methicillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) sowie Penicillin-resistente Streptokokken und VRE wirksam. Das breite Aktivitätsspektrum beinhaltet ebenfalls gramnegative Erreger, aber keine ESBL-bildenden Enterobacteriaceae und nur bedingt Anaerobier. Die klinischen Prüfungen schließen Patienten mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen sowie ambulant erworbener Pneumonie ein.
Für eine Dosis von 600 mg, intravenös gegeben über eine Stunde alle 12 Stunden (über 14 Tage), ergeben sich folgende pharmakokinetische Daten: maximale Plasmakonzentration etwa 20 µg/mL, Verteilungsvolumen 28 L, Proteinbindung unter 20 Prozent, Serumhalbwertszeit 2,6 Stunden und renale Elimination etwa 50 Prozent.
In Phase-II-Studien lag die Heilungsrate bei 97 Prozent. In Phase-III-Studien (CANVAS-I und -II) gegen Vancomycin und Aztreonam war Ceftarolin gegen grampositive und -negative Bakterien nicht unterlegen. Diese Studien zeigten auch, dass Ceftarolin in vivo – im Gegensatz zu den Ergebnissen einer In-vitro-Studie – vergleichbar gut wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa ist (11). Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz waren in beiden Gruppen ähnlich.
Wenn weitere Studien zu Effektivität und Sicherheit von Ceftarolin ebenso positiv verlaufen, ist mit einem Zulassungsantrag zu rechnen.
Dihydrofolatreduktase-Hemmer
Kurz nach der Entdeckung der Sulfonamide als kompetitive Inhibitoren der Dihydropteroat-Synthetase wurden die Diaminopyrimidine als Dihydrofolat-Reduktase-(DHFR)-Inhibitoren gefunden. Erst 1968 kam die synergistische Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol, die die Tetrahydrofolsäuresynthese effektiv hemmt, als Co-trimoxazol auf den Markt. Seitdem versucht man, Trimethoprim, das als Einzelsubstanz nur schwach bakterizid ist, zu verbessern.
Nachdem der Resistenzmechanismus aufgeklärt worden war (ein Austausch nur einer Aminosäure in der DHFR (Phe/Tyr)), wurde bei Roche Iclaprim hergestellt und bei einer kleinen Biotech-Firma als Monotherapeutikum weiterentwickelt (Abbildung 3) (12). Iclaprim hemmt die mit der Folsäure zusammenhängende RNA- und DNA-Synthese, wobei das bakterielle Enzym um fünf Zehnerpotenzen stärker gehemmt wird als die menschliche DHFR. Iclaprim bindet aufgrund starker hydrophober Wechselwirkungen des Chromen-Rings mit wesentlich größerer Affinität als Trimethoprim an die DHFR, sogar an die resistente Form (13), was die sehr gute Wirkung gegen Trimethoprim-resistente Staphylokokken und Streptokokken sowie Pneumokokken erklärt. Außerdem zeigt es Aktivität gegen MRSA, VISA (Vancomycin intermediär empfindliche Staphylococcus aureus) und VRE sowie viele gramnegative Bakterien wie Enterobacter, Neisserien, Salmonellen, Legionellen und H. influenza. Neben der schnellen bakteriziden Wirkung hat Iclaprim für zwei bis drei Stunden einen postantibiotischen Effekt (14).
Abbildung 3: Industrielle Weiterentwicklung von Trimethoprim über Brodimoprim zu Iclaprim
Iclaprim kann intravenös und oral appliziert werden; die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40 Prozent, die Halbwertszeit drei Stunden. Die Konzentrationen waren im Gewebe, im Flüssigkeitssaum des Lungenepithels (ELF: epithelial lining fluid), den alveolären Makrophagen und der Bronchialmukosa wesentlich höher als im Plasma. Iclaprim wird über Cytochrom-P450-Enzyme nahezu vollständig metabolisiert und glucuronidiert; zwei Drittel werden renal, ein Drittel fäkal ausgeschieden (14). In klinischen Studien der Phasen II und III wurde die Aktivität gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen auch bei MRSA belegt. 0,8 mg/kg Iclaprim, zehn Tage lang zweimal täglich intravenös gegeben, waren genauso wirksam wie 1 g Vancomycin (Heilungsraten über 90 Prozent) und der Gabe von 600 mg Linezolid nicht unterlegen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Juckreiz wurden mit Iclaprim seltener beobachtet als bei Linezolid.
Die Stärke von Iclaprim liegt in der Behandlung von MRSA-Infektionen, an der Seite von Linezolid (11). Den Zulassungsantrag für eine intravenöse Applikationsform bei Haut- und Weichteilinfektionen lehnte die FDA ab und hielt weitere Studien für notwendig. Bei der EMEA läuft der Antrag noch (5). Perorale Formulierungen von Iclaprim sowie die Anwendung bei Pneumonie befinden sich in Phase II der Klinischen Prüfung.
Ein großes Problem der Antibiotikatherapie ist der unbedachte (keine Rezeptpflicht mancher Stoffe in vielen Ländern) oder sogar falsche Einsatz (bei viralen Erkrankungen!) der Wirkstoffe, der zu immer mehr Resistenzen führt. So belegen die Daten mehrerer Studien und Projekte, zum Beispiel von ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) und EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System), sehr deutlich, dass die Menge an verordneten Antibiotika stark mit den entstehenden Resistenzen korreliert.
Um den Selektionsdruck der Bakterien zu reduzieren und gleichzeitig eine erfolgreiche und effektive Antibiotikatherapie durchzuführen, ist neben einer verschärften Überwachung der Antibiotikaabgabe auch eine optimale Therapiedauer essenziell (31). Zu beachten ist die zeitabhängige (β-Lactame) und konzentrationsabhängige (Fluorchinolone, Aminoglykoside) Bakterizidie der verschiedenen Antibiotikaklassen.
Drei neue Glykopeptide
Vancomycin kam vor gut 50 Jahren auf den Markt und gilt bis heute als letzte Waffe gegen MRSA. Jedoch können Staphylokokken (VRSA) und Enterokokken (VRE) gegen Vancomycin resistent werden, was auf einer strukturellen Änderung der Bindungsstelle am Substrat (Peptidoglykan der Bakterienzellmembran) beruht. Dabei wird die D-Ala-D-Ala-Sequenz gegen eine D-Ala-D-Lactat-Sequenz enzymatisch ausgetauscht.
Gleich drei sehr lipophile Glykopeptide, deshalb häufig auch Lipoglykopeptide genannt, befinden sich in der Zulassung gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen: Dalbavancin, ein semisynthetischer Abkömmling des Teicoplanins sowie Oritavancin und Telavancin, semisynthetische Derivate des Vancomycins (Abbildung 4). Alle drei sind wirksam gegen MRSA, VRE and VRSA. Wie ist das zu erklären?
Abbildung 4: Strukturen von drei neuen Glykopeptiden, die sich strukturell von Teicoplanin und Vancomycin ableiten
Schon länger wird ein dualer Wirkmechanismus vermutet, der nun für Oritavancin mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen an Staphylococcus aureus aufgeklärt wurde (15). Durch die Bindung von Vancomycin oder Oritavancin an die primäre Bindungsstelle, die D-Ala-D-Ala-Sequenz, wird die für den Aufbau der Bakterienmembran notwendige Transglycosylierung inhibiert. Oritavancin bindet zusätzlich an das Pentaglycyl-Segment des entstehenden Peptidoglycans und verhindert so die Transpeptid-Brückenbildung. Bei VRSA ist zwar die Bindung an die D-Ala-D-Lactat-Sequenz geringer; dies wird aber durch die Bindung an das Pentaglycyl-Segment überkompensiert, sodass Oritavancin gegen VRSA wirksam ist. In Enterococcus faecium steht die Hemmung der Transpeptid-Brückenbildung sogar im Vordergrund (16).
Für Telavancin und Dalbavancin wird ein anderer zusätzlicher Wirkmechanismus vermutet, den man mit einer Verankerung ihres lipophilen Restes in der Bakterienmembran umschreiben kann.
Oritavacin ist ausgezeichnet aktiv gegen die meisten grampositiven Bakterien, empfindliche wie auch multiresistente Entero-, Staphylo- und Streptokokken. Es tötet die Bakterien konzentrationsabhängig sehr schnell ab. Allerdings adsorbiert es an Oberflächen, insbesondere an Plastik, was nur durch Zusatz von 0,002 Prozent Polysorbat 80 verhindert werden kann.
Oritavancin wird sieben Tage lang einmal täglich in Dosen von 200 bis 300 mg als Infusion appliziert. Es hat eine Proteinbindung von mehr als 90 Prozent, wird schnell ins Gewebe umverteilt und unverändert überwiegend renal eliminiert. Die Halbwertszeit liegt bei 140 Stunden, was auf eine intrazelluläre Akkumulation zurückzuführen ist. Bisher ist nur wenig über Metabolisierung und Elimination publiziert.
Für Oritavancin laufen klinische Studien zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen durch grampositive Erreger. In einer randomisierten Studie wurden täglich 200 mg Oritavancin intravenös gegen zweimal täglich 15 mg/kg Vancomycin jeweils über drei bis sieben Tage getestet. Die Erfolgsraten in Bezug auf klinische Heilung und Eradikation des Erregers waren ähnlich (17).
Telavancin (Abbildung 4) ist charakterisiert durch eine lipophile Decylkette und eine hydrophile Phosphonomethylaminogruppe. Es bindet ebenso an die D-Ala-D-Ala-Sequenz als primäre Bindungsstelle. Außerdem wird ihm eine Depolarisation der bakteriellen Zellmembran nachgesagt, in deren Folge ATP und Kaliumionen durch die Membran permeieren können. Telavancin zeigt einen postantibiotischen Effekt von vier bis sechs Stunden für Staphylococcus aureus, was das Dosierintervall verlängert. Es hat eine rasche, konzentrationsabhängige, bakterizide Wirkung gegen ein breites Spektrum grampositiver Bakterien inklusive MRSA, VRSA sowie Linezolid- und Daptomycin-unempfindliche Staphylokokken (18).
Wie alle neuen Lipoglycopeptide hat auch Telavancin eine hohe reversible Proteinbindung von über 90 Prozent, was die minimale Hemmkonzentration in Gegenwart von Albumin ansteigen lässt, aber die bakterizide Aktivität nicht mindert. In Dosen von 7,5 bis 15 mg/kg/d, auch über mehrere Tage, ergeben sich ein Verteilungsvolumen von 100 bis 120 mL/kg und eine AUC0-24h von 700 bis 1000 µg h/mL. Die Halbwertszeit von 7 bis 9 Stunden ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Telavancin penetriert ins ELF der Lunge und in alveoläre Makrophagen. Es wird im Wesentlichen renal ausgeschieden (19).
In multizentrischen randomisierten Studien der Phasen II und III erzielte Telavancin bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen (7,5 mg/kg und 10 mg/kg) im Vergleich zur Standardtherapie mit 1 g Vancomycin gleich gute bis leicht bessere Heilungsraten von über 90 Prozent bei S. aureus und über 80 Prozent bei MRSA. Auch Studien bei Patienten mit nosokomialer und ambulant erworbener Pneumonie verliefen positiv. Nebenwirkungen wie Geschmacksstörungen, schaumiger Urin (durch Zusatz von Cyclodextrinen, die die Löslichkeit erhöhen), Schmerzen an der Einstichstelle, Übelkeit und Erbrechen waren häufiger als bei Vancomycin, lagen aber im tolerierbaren Bereich (19). Allerdings wurde teilweise eine leichte QT-Zeit-Verlängerung beobachtet.
Kürzlich wurde Telavancin (Vibativ™) von der FDA zur Behandlung schwerer Haut- und Weichteilinfektionen zugelassen.
Dalbavancin hat ein ähnliches Wirkspektrum wie Telavancin und Oritavancin: Es wirkt gegen eine Vielzahl grampositiver Erreger inklusive MRSA und VRSA. Enterokokken, die das vanA-Resistenzgen exprimieren, werden nicht getroffen (Tabelle). Gegen gramnegative Bakterien ist Dalbavancin nahezu inaktiv. Es wird zu 93 Prozent an Plasmaproteine gebunden, was zu seiner extrem langen Halbwertszeit von 150 bis 250 Stunden (fünf bis sieben Tage!) beiträgt. Das Dosierschema sieht daher nur eine intravenöse Gabe von 1000 mg zu Beginn der Therapie, gefolgt von 500 mg nach einer Woche (8. Tag) vor.
| Erreger | Oritavancin | Dalbavancin | Telavancin | Vancomycin |
|---|---|---|---|---|
| MRSA | 0,12 bis 4 | 0,06 bis 1 | d 0,06 bis 2 | 0,5 bis 4 |
| MSSA | 0,12 bis 2 | 0,06 bis 0,5 | 0,12 bis 2 | 0,25 bis 2 |
| MR-CoNS | 0,25 bis 4 | 0,06 bis 1 | 0,12 bis 2 | 1 bis 4 |
| MS-CoNS | 0,25 bis 1 | d 0,03 bis 0,25 | 0,12 bis 2 | 0,12 bis 1 |
| Streptococcus pneumoniae | d 0,002 bis 0,06 | 0,008 bis 0,12 | 0,004 bis 0,03 | 0,25 bis 2 |
| Beta-hämolysierende Streptokokken | 0,016 bis 0,12 | d 0,03 bis 0,12 | 0,03 bis 0,12 | 0,5 |
| Enterococcus spp., Vancomycin-empfindlich | 0,06 bis 0,25 | d 0,03 bis 1 | 0,06 bis 1 | 0,25 bis 4 |
| Enterococcus spp., VanB | 0,12 bis 2 | 0,02 bis 2 | 0,12 bis 2 | 8 bis 128 |
| Enterococcus spp., VanA | 1 bis 4 | 0,5 bis > 128 | 0,12 bis 8 | > 128 |
MRSA, MSSA: Methicillin-resistente/-empfindliche Staphylococcus aureus;
MR-CoNS, MS-CoNS: Methicillin-resistente/-empfindliche Coagulase-negative Staphylococcus aureus
VanA und -B: Resistenzgene gegen Vancomycin
Dalbavancin penetriert sehr gut ins Gewebe, insbesondere in die Nieren und die Leber innerhalb von 24 Stunden. Nach 14 Tagen findet man immer noch messbare Konzentrationen in Nieren, Leber, Haut, Muskeln und Fettgewebe. Sein Verteilungsvolumen beträgt 0,52 L/kg. Die Substanz wird sowohl renal als auch fäkal (etwa 20 Prozent) nahezu unverändert ausgeschieden. Es ist weder Substrat, Inhibitor noch Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen (20). Wie bei allen Lipoglycopeptiden muss die Dosis weder bei Nieren- noch Lebererkrankungen angepasst werden.
In klinischen Studien wurde Dalbavancin bei Patienten mit Katheter-induzierten grampositiven Blutbahn-Infektionen sowie Haut- und Weichteilinfektionen untersucht. In der Phase-II-Studie bei Katheter-induzierten Infektionen war die Heilungsrate unter Dalbavancin signifikant höher als mit Vancomycin (zweimal täglich 1000 mg über 14 Tage), da auch MRSA-Fälle integriert waren (87 versus 50 Prozent). In der Phase-II-Studie bei Haut- und Weichteilinfektionen, gegen verschiedene Beta-Lactam-Antibiotika, Vancomycin und Linezolid, wurde sowohl eine Einmal- als auch eine Zweimaldosis von Dalbavancin getestet. Die Erfolgsraten bei MRSA-Infektionen lagen bei zweimaliger Gabe bei 80 Prozent, bei der Einmaldosis bei 50 Prozent und in der Vergleichsgruppe ebenfalls bei 50 Prozent.
In einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Haut- und Weichteilinfektionen war der klinische Erfolg gleichwertig mit Linezolid (zweimal täglich 600 mg über 14 Tage). Als unerwünschte Wirkungen wurden Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö im üblichen Umfang beobachtet (21).
Während die FDA Oritavancin im Dezember 2008 nicht zugelassen und gut kontrollierte klinische Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit gefordert hat, erhielt Dalbavancin 2007 einen positiven Bescheid in Bezug auf Haut- und Weichteilinfektionen mit MRSA. Pfizer will dennoch weitere Phase-III-Studien für diese Indikation durchführen (23).
Mehrere neue Fluorchinolone
Für alle neuen Chinolone und Fluorchinolone gilt, dass sie sowohl die Gyrase als auch die Topoisomerase IV hemmen. Damit sind sie ausgezeichnete Breitbandantibiotika mit sehr guten Aktivitäten gegen grampositive und gramnegative Bakterien und zumeist auch gegen multiresistente Erreger wie MRSA.
Es gibt einige Fluorchinolone in der Pipeline, wobei nicht sicher ist, ob sie in Europa zugelassen werden (Abbildung 5). Interessanterweise wurde Sitafloxacin, dessen breite und große Aktivität im gramnegativen und -positiven Bereich, auch gegen MRSA, bereits 1992 beschrieben wurde, jetzt in Japan für Atemwegs- und Harnwegsinfektionen zugelassen.
Abbildung 5: Neue Fluorchinolone als Breitspektrumantibiotika
Das Molekül zeigt aufgrund des Chlorrestes in 8-Position eine hohe Phototoxizität bei »Kaukasiern«, die bei Orientalen nicht beobachtet wird. Daher ist mit der Zulassung dieses sehr potenten Fluorchinolons in Europa nicht zu rechnen – obgleich man es auf Intensivstationen sehr wohl nutzen könnte (24).
In die Gruppe der in 8-Position Chlor-substituierten Fluorchinolone gehört auch Delafloxacin, für das gerade zwei Phase-II-Studien bei Patienten mit Haut- und Weichteilinfektionen erfolgreich beendet wurden. Bisher sind keine Artikel in Peer-reviewed-Journalen verfügbar.
Garenoxacin, ein sogenanntes Non(6)fluor-Chinolon, das in 8-Stellung eine Difluormethoxygruppe trägt, wurde in Japan 2006 zur oralen Behandlung von Atemwegs- und HNO-Infektionen zugelassen. Acht klinische Studien haben gezeigt, dass Garenoxacin grampositive Erreger zu 97 Prozent und gramnegative Bakterien zu 92 Prozent eradiziert. Bei einer täglichen Einmaldosis von 400 mg liegt der Heilerfolg bei Pneumonie, verursacht von Bakterien, Mycoplasmen oder Chlamydien, bei mehr als 95 Prozent, bei Infektionen im HNO-Bereich bei mehr als 80 Prozent (25). Die typischen Fluorchinolon-Nebenwirkungen wie QTc-Verlängerung, Veränderungen des Blutglukosespiegels, Leberschädigungen, Phototoxizität und Arthropathien wurden nicht beobachtet. Garenoxacin hat eine Halbwertszeit von etwa 15 Stunden; die orale Bioverfügbarkeit beträgt 95 und die Plasmaproteinbindung 87 Prozent. Es wird zu 30 bis 40 Prozent unverändert renal ausgeschieden.
Nemonoxacin, ebenfalls ein Non(6)fluor-Chinolon mit breitem Wirkspektrum, wird derzeit als am stärksten wirksames Chinolon gegen MRSA (und multiresistente Pneumokokken) gefeiert. Einmal täglich in Dosen von 500 bis 750 mg oral und intravenös gegeben, war es in Phase-II-Studien bei ambulant erworbener Pneumonie gleichwertig zu Levofloxacin. Studien an Patienten mit infektiösem diabetischen Fuß laufen noch. Bisher wurden als unerwünschte Wirkungen nur Kopfschmerzen, Kontaktdermatitis und Hautausschlag beobachtet (26).
Prulifloxacin, das lipophile Prodrug von Ulifloxacin, ist ein Breitspektrumantibiotikum mit sehr guter Aktivität gegen gramnegative und -positive Erreger mit besonderer Aktivität gegen E. coli und Pseudomonaden. Das durch Esterasen sehr schnell freigesetzte Ulifloxacin penetriert sehr gut in Zielgewebe und Flüssigkeiten wie gynäkologisches und Prostatagewebe sowie ins ELF der Lungen und scheint gut verträglich zu sein. Derzeit läuft eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie mit Patienten mit chronischer Bronchitis, unkomplizierten und komplizierten Harnwegsinfekten, akuter bakterieller Gastroenteritis (Reisediarrhö), und chronischer bakterieller Prostatitis (27, 28).
In diesem Zusammenhang sei noch Zabofloxacin genannt, ein oral verfügbares Naphthyridin-Derivat. Es befindet sich in Phase-II-Studien gegen ambulant erworbene Pneumonie.
Zukunftsmusik: neue Targets
Die selektive Inhibition der bakteriellen Fettsäurebiosynthese stellt ein relativ neues Target in der Antibiotikatherapie dar. Die meisten Eukaryoten synthetisieren Fettsäuren, die essenziell für biologische Membranen und wichtig für die Energiespeicherung sind, über ein sehr großes, aus mehreren Domänen bestehendes dimeres Protein, die assoziierte Fettsäure-Synthase (FAS-I). Im Gegensatz dazu nutzen Prokaryoten zur Lipidbiosynthese einen anderen Weg, an dem viele individuelle Enzyme beteiligt sind, unter anderem die dissoziative Fettsäure-Synthase (FAS-II). Wird die Fettsäurebiosynthese gehemmt, fehlen die zur Ausbildung der bakteriellen Zellmembran notwendigen Fettsäuren und die Zelle stirbt.
In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass das Hydrazin-Derivat Isoniazid, das seit mehr als 50 Jahren gegen Tuberkulose eingesetzt wird, mit der Enoyl-ACP(Acyl-Carrierprotein)-Reduktase, einem Enzym des FAS-II-Weges, von Mycobacterium tuberculosis interferiert. Somit wird die Biosynthese der für das Bakterium lebensnotwendigen Mycolsäuren gehemmt.
Ein weiteres Beispiel ist der breit in Desinfektionsmitteln, Syndets und Kosmetika eingesetzte antibakterielle Wirkstoff Triclosan, der mit dem Enzym FabI interferiert und so die Synthese von Acyl-ACP inhibiert. Da aber viele pathogene Bakterien Acetyl-ACP über das Enzym FabK synthetisieren können, ist Triclosan nur bedingt wirksam. Der mikrobielle Metabolit Cerulenin hemmt die Fettsäurebiosynthese durch kovalente Bindung seiner Epoxidgruppe an einen Cysteinrest im aktiven Zentrum der FabB/F-Enzyme. Allerdings inhibiert Cerulenin neben dem bakteriellen FAS-II-Weg auch den tierischen FAS-I-Weg und kann daher nicht therapeutisch eingesetzt werden.
2006 fand eine Forschergruppe aus den Merck-Laboratorien in New Jersey heraus, dass die beiden Substanzen Platensimycin und Platencin, die aus dem grampositiven Bakterium Streptomyces platensis – isoliert aus südafrikanischen Bodenproben – stammen, die bakterielle Lipid-Biosynthese sehr selektiv inhibieren (Abbildung 6). Durch Bindung an das Schlüsselenzym FabB/F sind diese beiden Verbindungen in der Lage, die Anlagerung des Malonyl-ACP-Substrats zu verhindern (29).
Abbildung 6: Platencin und Platensimycin inhibieren die bakterielle Lipidbiosynthese.
Die Inhibition der bakteriellen Fettsäuresynthese könnte aber möglicherweise doch kein geeignetes Target sein, wie kürzlich in Nature publiziert wurde (30). Die Studie zeigte, dass einige grampositive Bakterien (verschiedene Spezies von pathogenen Enterokokken und Staphylokokken) Fettsäuren aus dem Medium aufnehmen und somit die Inhibition der Lipidsynthese kompensieren können. Momentan bleibt daher abzuwarten, ob sich der FAS-II-Weg als Target in der antibiotischen Therapie etablieren wird und ob es gelingt, selektive Inhibitoren zu finden. /
Literatur
Ulrike Holzgrabe studierte Chemie und Pharmazie in Marburg und Kiel, erhielt 1979 das Chemie-Diplom und 1982 die Approbation als Apothekerin. Ein Jahr später folgte die Promotion und 1989 die Habilitation für Pharmazeutische Chemie in Kiel. Holzgrabe wirkte als Professorin (von 1997 bis 1999 als Prorektorin) in Bonn und als Gastprofessorin an der University of Illinois at Chicago, USA. Seit 1999 hat sie den Lehrstuhl am Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie in Würzburg inne. Professor Holzgrabe ist Vorsitzende des Ausschusses "Pharmazeutische Chemie" und Mitglied der Arzneibuchkommission am BfArm sowie des Europäischen Direktorats für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM). Von 2004 bis 2007 stand sie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft als Präsidentin vor.
Jens Schmitz studierte Pharmazie in Würzburg und erhielt 2005 die Approbation als Apotheker. 2008 wurde er in Pharmazeutischer Chemie promoviert und arbeitet seitdem als Postdoc am Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie in Würzburg.
Professor Dr. Ulrike Holzgrabe und Dr. Jens Schmitz
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie
Universität Würzburg
Am Hubland
97074 Würzburg
