ATMP

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Heilen statt behandeln

Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) sind Arzneimittel für die Anwendung beim Menschen, die auf Genen, Geweben oder Zellen basieren. Sie unterscheiden sich von allen bis­herigen Wirkstoffklassen dadurch, dass ihr eigentlicher Wirkstoff kein Molekül, sondern ein biologisches System und/oder ein biologischer Prozess ist. Darüber hinaus greifen ATMP häufig direkt an der Ursache einer Erkrankung wie einem Gendefekt an und ermöglichen damit eine Heilung. Ihre Herstellung ist in der Regel individualisiert und sehr komplex. In vielen Fällen sind ATMP keine Standardtherapien, sondern maßgeschneiderte Interventionen bei seltenen und schwerwiegenden Erkrankungen, die zuweilen sehr schwer therapierbar sind.

Regulatorisch sind ATMP in der EU durch die Verordnung EG Nr. 1394/2007 und in Deutschland durch § 4 Abs. 9 des Arzneimittelgesetzes definiert. Demnach unterschiedet man drei Gruppen: biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte, somatische Zelltherapeutika und Gentherapeutika.

Biotechnologisch bearbeitete Ge­webeprodukte (Tissue Engineered Products, TEP) bestehen aus Zellen oder Geweben, die ex vivo so bearbeitet wurden, dass sie zur Regeneration, Wiederherstellung oder zum Ersatz menschlichen Gewebes eingesetzt werden können. Der Unterschied zu klassischen Transplantaten liegt in der substanziellen Bearbeitung: Zellen werden dem Patienten entnommen, kultiviert, expandiert und gegebenenfalls in ein Trägergerüst eingebettet, bevor sie reimplantiert werden. Alle fünf bisher zugelassenen TEP sind autologe Präparate – Spender und Empfänger sind also identisch (Tabelle 1).

Drei der fünf Produkte werden bei Gelenkknorpeldefekten eingesetzt und nutzen Knorpelzellen (Chondrozyten), die als Zellsphäroide oder auf Träger­matrizen in das Gelenk eingebracht werden. Das erst 2024 zugelassene Produkt MukoCell® verwendet Epithelzellen aus der Mundschleimhaut, um das geschädigte Epithel der Harnröhre bei einer Harnröhrenstriktur zu ersetzen.

Unter den TEP befindet sich auch ein Meilenstein der ATMP und der regenerativen Medizin – das erste in der EU zugelassene stammzellbasierte Arzneimittel Holoclar®. Es enthält ex vivo expandierte autologe Hornhautepithelzellen und wird bei der sogenannten Limbus-Stammzellen-Insuffizienz eingesetzt. Als Limbus bezeichnet man die schmale Übergangszone zwischen Hornhaut (Cornea) und Bindehaut (Sclera). Da Limbus-Stammzellen für die kontinuierliche Erneuerung des Hornhautepithels zuständig sind, führt ein Verlust infolge von Verbrennungen oder Verätzungen zur fortschreitenden Blutgefäßbildung und damit zur Trübung der Hornhaut, was eine vollständige Erblindung nach sich ziehen kann. Sind keine oder nur wenige Limbus-Stammzellen vorhanden, ist auch eine konventionelle allogene Hornhauttransplantation (Keratoplastik) zum Scheitern verurteilt, da das Transplantat ohne intaktes Limbus-Stammzell-Reservoir nicht dauerhaft epithelialisiert wird.

Zur Präparate-Herstellung braucht man eine Biopsie von lediglich ein bis zwei Quadratmillimetern aus einem unverletzten Bereich des Limbus. Die entnommenen Zellen werden enzymatisch dissoziiert, expandiert und schließlich auf eine Fibrinmatrix umgesiedelt, die später chirurgisch auf die Hornhaut aufgebracht wird, sodass die Limbus-Stammzellen einwachsen können. Entscheidender Qualitätsmarker des Präparats, der mit dem klinischen Behandlungserfolg korreliert, ist der Anteil der sogenannten p63bright-Zellen. Dabei handelt es sich um Limbus-Stammzellen, die stark den Transkriptionsfaktor ΔNp63α exprimieren und Kolonien bilden, die ausschließlich aus undifferenzierten Tochterzellen bestehen und damit das höchste Regenerationspotenzial besitzen.

Gruppe 2 der ATMP – somatische Zelltherapeutika (Somatic Cell Therapy Medicinal Products, sCTMP) – sind definiert als substanziell bearbeitete Zellen oder Gewebe mit veränderten biolo­gischen, strukturellen oder physiologischen Merkmalen, die im Empfänger nicht dieselbe Funktion ausüben wie im Spender. Anders als TEP, die auf Regeneration und Gewebeersatz zielen, entfalten sCTMP vor allem pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkungen und sind allogene Präparate.

Die fünf zugelassenen sCTMP lassen sich dem Wirkmechanismus nach in zwei Klassen einteilen (Tabelle 2). Obnitix® und Amesanar® sind immunmodulatorische Zelltherapien auf Basis mesenchymaler Stromazellen (MSC). Sie hemmen über lösliche Mediatoren (unter anderem TGF-β, IDO, PGE2) und direkten Zellkontakt die Proliferation von T- und B-Zellen, reduzieren die Aktivierung dendritischer Zellen und stimulieren regulatorische T-Zellen. Die allogene Verwendung von MSC ist möglich, da sie aufgrund ihrer MHC-Ausstattung hypoimmunogen sind.

CIK-Zellen, Ebvallo® und Zemcelpro® sind hingegen sogenannte adoptive ­T-Zell-Therapien. Adoptiv bedeutet, dass Zellen von außen in den Körper eingebracht und nicht vom Körper selbst gebildet werden. Alle drei Präparate enthalten jeweils allogene Immunzellen, die gezielt Leukämiezellen eliminieren sollen. Ein besonderer Vertreter dieser Gruppe ist Ebvallo: Es war 2022 das erste in der EU zugelassene allogene, nicht genetisch modifizierte

Für die Herstellung werden gegen EBV gerichtete zytotoxische T-Lymphozyten aus dem Blut gesunder, nicht verwandter EBV-positiver Spender gewonnen. Diese CD8-positiven T-Zellen werden ex vivo selektioniert und durch wiederholte Stimulation mit EBV-Antigenen expandiert. Nach einer HLA-Charakterisierung werden sie in einer Zellbank kryokonserviert gelagert. Für jeden Patienten wird ein HLA-kompatibler Zellansatz ausgewählt (HLA-adjustierte Auswahl), der mindestens ein HLA-Allel mit dem Patienten teilt, um trotz medikamentöser Immunsuppression eine Abstoßungsreaktion und damit einen Wirkverlust zu minimieren.

Kategorie 3 der ATMP ist mit den Gentherapeutika (Gene Therapy Medicinal Products, GTMP) die umfangreichste. Sie umfasst derzeit vier Wirkprinzipien: CAR-T-Zell-Therapeutika (acht Produkte), Gensubstitutions-Therapeutika (elf Produkte) sowie einen Genexpressions-Modulator und ein onkolytisches Virus.

GTMP sind Arzneimittel, deren Wirkstoff eine rekombinante, also neu zusammengesetzte Nukleinsäure enthält oder aus einer solchen besteht. Damit soll eine andere Nukleinsäure-Sequenz im Genom reguliert, repariert, ersetzt, hinzugefügt oder entfernt werden. Die therapeutische Wirkung muss in unmittelbarem Zusammenhang mit der im Präparat enthaltenen Nukleinsäure-Sequenz oder dem daraus gebildeten Produkt (Protein) stehen.

• CAR-T-Zell-Therapeutika

Das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie basiert auf der genetischen Ausrüstung zytotoxischer T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR): Der extrazelluläre Teil des CAR ist ein Antikörperfragment (single chain variable fragment, scFv), das zur Erkennung eines Tumorantigens dient. Der intrazelluläre Teil besteht aus Aktivierungsdomänen des T-Zell-Rezeptors und wird benötigt, um die T-Zelle scharfzuschalten. Der CAR ahmt also die Funktion eines T-Zell-Rezeptors nach.

Das Besondere daran ist, dass das Tumorantigen nicht in einem MHC-I-Komplex präsentiert werden muss. Tumoren sind Meister darin, möglichst wenige MHC-I-Antigenkomplexe zu präsentieren, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Nach der Antigenerkennung durch das Antikörperfragment sorgen die intrazellulären Aktivierungsdomänen des CAR dafür, dass die T-Zellen proliferieren und ihre zytotoxische Wirkung entfalten: Sie töten die an sie gebundenen Tumorzellen unmittelbar ab (Abbildung).

Alle acht zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte sind autolog hergestellt (Tabelle 3). Mittels Apherese werden Leukozyten aus dem Patienten gewonnen und daraus zytotoxische, CD8-positive T-Zellen aufgereinigt. Diese werden anschließend mit der CAR-codierenden Nukleinsäure transfiziert, expandiert und reinfundiert. Die Herstellung dauert vier bis sechs Wochen.

Die bisher zugelassenen Produkte richten sich gegen hämatologische Neoplasien. Sechs Präparate nutzen als Target CD19 und sind für verschiedene B-Zell-Malignome zugelassen. Abecma® und Carvykti® richten sich gegen das B-Zell-Reifungsantigen BCMA auf Plasmazellen und sind beim multiplen Myelom indiziert.

Die CAR-T-Zell-Therapie wird in den nächsten Jahren immense Erweiterungen erfahren: Es wird unter anderem an dualen CAR (zwei Tumorantigene als Targets), an sogenannten armored CAR-T-Zellen mit Zytokin-Sekretion und an CAR-Konstrukten für andere Zelltypen gearbeitet. Zu Letzteren zählen zum Beispiel CAR-NK-Zellen, CAR-Makrophagen und CAR-regulatorische-T-Zellen. Weitere Forschungsfelder sind CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren, allogene Off-the-shelf-CAR-T-Zellen sowie In-vivo-CAR, die durch Applikation beispielsweise von mRNA in Lipidnanopartikeln im Körper erzeugt werden.

• Gensubstitutions-/Genergänzungstherapeutika

Die zweite große Gruppe der GTMP umfasst elf Produkte, die ein defektes oder fehlendes Gen mit einer funktionsfähigen Genkopie ergänzen oder am Zielort die Bildung eines therapeutisch benötigten Proteins bewirken (Adstiladrin®) (Tabelle 4). Das gewünschte Gen kann entweder in vitro oder in vivo in Zellen eingefügt werden.

Bei In-vitro-Ansätzen werden retrovirale Vektoren eingesetzt, um das Gen in Stammzellen einzubringen. Ziel ist eine stabile Insertion des Gens in das Genom dieser Stammzellen, die langfristig im Körper verbleiben und sich teilen sollen.

In vivo kommen vor allem adenoassoziierte Viren (AAV) zum Einsatz. AAV sind kleine, unbehüllte Parvoviren mit einzelsträngigem DNA-Genom, die sich nur in Anwesenheit anderer Viren, vor allem Adenoviren, in Zellen vermehren können und deshalb auch als Dependoviren bezeichnet werden. Das therapeutische Gen persistiert episomal, also als plasmidähnliche Struktur (»Mini-Chromosom«) im Zellkern, aber außerhalb des Genoms. Dadurch ist das Risiko von Insertionsmutationen wesentlich geringer als bei retroviralen Vektoren. In sich nicht teilenden Zellen wie Hepatozyten, Photorezeptoren oder Motoneuronen ist die AAV-vermittelte Langzeitexpression recht stabil. Verschiedene AAV-Serotypen unterscheiden sich im Zelltropismus: AAV5 dringt beispielsweise bevorzugt in Zellen der Leber ein.

Vyjuvek wird als Gel wöchentlich auf die offenen Wunden aufgetragen. Anschließend transduziert das genmodifizierte HSV Keratinozyten und Fibroblasten, wobei das Vektorgenom episomal im Zellkern verbleibt. Da Keratinozyten einem physiologischen Turnover unterliegen und die episomale DNA bei einer Zellteilung nicht repliziert wird, ist eine regelmäßige Wiederholung der topischen Applikation nötig. Die EU-Zulassung erlaubt die Anwendung ab der Geburt, zudem ist eine Applikation durch das Pflegepersonal und sogar eine Selbstanwendung nach entsprechender Schulung möglich. Vyjuvek ist damit das erste ATMP, das auch außerhalb klinischer Einrichtungen appliziert werden kann (schauen Sie dazu auch das Video an, in dem PZ-Chefredakteur Sven Siebenand mit Patientin Leticia ein Interview geführt hat).

• Modifikation der Genexpression

Das bisher einzige zugelassene GTMP, das auf einer Modifikation der Genexpression beruht, ist Casgevy®. Indiziert ist es zur Behandlung von Patienten, die an schwerer transfusionsabhängiger β-Thalassämie oder Sichelzellkrankheit leiden und für die kein passender Stammzellspender gefunden werden konnte. Beide Erkrankungen beruhen auf Mutationen im β-Globin-Gen im Hämoglobin. Adultes Hämoglobin besteht aus zwei α- und zwei β-Ketten (α₂β₂). Fetales Hämoglobin hingegen besteht aus zwei α- und zwei γ-Ketten (α₂γ₂) und hat eine höhere Affinität zu Sauerstoff, damit der Fetus den Sauerstoff aus dem mütterlichen Kreislauf »klauen« kann.

Hergestellt wird Casgevy, indem zunächst die hämatopoetischen Stammzellen des Patienten gewonnen werden. In diese Zellen wird ex vivo durch Elektroporation ein Ribonukleoprotein-Komplex eingebracht, der aus einer sogenannten sgRNA (single guide RNA) und der Cas9-Nuklease besteht. Die sgRNA bindet an die Steuereinheit des BCL11A-Gens und positioniert dort die Cas9-Nuklease, die dann den DNA-Doppelstrang durchschneidet. Bevor die geneditierten Stammzellen dem Patienten reinfundiert werden, müssen sich die Patienten einer Hochdosis-Chemotherapie unterziehen. Dadurch werden die pathologisch veränderten Stammzellen eliminiert und die geneditierten Stammzellen können anwachsen.

• Onkolytische Viren

Das einzige in der EU zugelassene onkolytische Gentherapeutikum ist Imlygic®. Indiziert ist es für das nicht resezierbare, lokal oder entfernt metastasierte Melanom ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung. Das Präparat wird alle zwei Wochen intraläsional, also direkt in die nicht resezierbaren Melanommetastasen injiziert. Die Therapie wird so lange durchgeführt, bis keine Läsionen mehr vorhanden sind.

Imlygic besteht wie Vyjuvek aus einem genetisch modifizierten HSV-1, hat jedoch ein anderes Wirkprinzip: Anstatt als Vektor ein therapeutisches Gen in den Körper einzubringen, soll das Virus selektiv in Tumorzellen replizieren und diese lysieren. HSV-1 wurde so modifiziert, dass es die antivirale Immunantwort gesunder Zellen nicht mehr unterdrücken und sich in ihnen nicht mehr vermehren kann. Hingegen kann in Tumorzellen eine Replikation des Virus stattfinden, da Tumoren antivirale Signalwege häufig abschalten.

Eine weitere Modifikation verstärkt die Antigenpräsentation über MHC-I, sodass die virusinfizierten Tumorzellen für das Immunsystem besser sichtbar werden. Zudem wurde in das Virusgenom die genetische Information für den humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (hGM-CSF) eingebaut. Die virusinfizierten Tumorzellen bilden somit dieses Zytokin, das dendritische Zellen und Makrophagen anlockt und aktiviert und so eine systemische antitumorale Immunantwort fördert.

ATMP gehören weltweit zu den teuersten Arzneimitteln und sind für jedes Gesundheitssystem eine große finanzielle Herausforderung (Tabelle 5). Die Kosten reflektieren nicht nur die sehr aufwendige, häufig personalisierte Herstellung und die kleinen Patientenpopulationen seltener Erkrankungen, sondern auch die große klinische Wirksamkeit. Bei den exorbitant teuren Arzneimitteln Hemgenix oder Casgevy werden neue Erstattungsmodelle erprobt: Das Pay-for-Performance-Modell (P4P) sieht vor, dass der Hersteller zunächst nur einen Teilbetrag erhält und weitere Ratenzahlungen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erfolgen. Bei ausbleibendem Therapieerfolg sind sogar Rückerstattungen vorgesehen.

ATMP sind faszinierende, hochinnovative Produkte und stellen einen Paradigmenwechsel im Arzneimittelschatz dar: Ihr Wirkstoff ist kein klassisches kleines Molekül oder großes rekombinantes Protein, sondern ein biologisches System – Viren, Zellen, Gewebe, die mehr oder weniger stark modifiziert oder genetisch verändert wurden. Häufig greifen sie direkt an der Krankheitsursache an und ermöglichen in einigen Fällen sogar eine dauerhafte Heilung, die mit konventionellen Therapien nicht erreichbar wäre.

Bisher sind ATMP allerdings ­Nischenprodukte, von denen oft nur wenige Patienten mit seltenen Erkrankungen profitieren. Ihre Herstellung ist extrem aufwendig und sie erzeugen hohe Kosten im Gesundheitssystem. Der Markt der ATMP zeigt dadurch eine gewisse Volatilität, denn je nach Nachfrage können sie auch schnell wieder verschwinden.