Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis

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Forschung zur Epigenetik gewürdigt

Der mit 120.000 Euro dotierte Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis ist eine der renommiertesten Auszeichnungen, die in der Bundesrepublik Deutschland auf dem Gebiet der Medizin vergeben werden. In diesem Jahr erhielten die Professoren Dr. Davor Solter vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Dr. Azim Surani vom Gurdon-Institut an der Universität Cambridge die renommierte Auszeichnung.

Solter und Surani zeigten 1984 nahezu zeitgleich und unabhängig voneinander, dass Säuger zwingend auf ein väterliches und ein mütterliches Genom angewiesen sind. Anders als bei vielen anderen Spezies ist eine eingeschlechtliche Fortpflanzung demnach bei Säugern nicht möglich. Der Grund liegt in dem Phänomen der genomischen Prägung (genomisches Imprinting), deren Grundlagen und deren Bedeutung für die moderne Biologie und Medizin Solter und Surani erforschten.

Nahezu 40 Jahre nach dieser bahnbrechenden Entdeckung wurden die beiden Wissenschaftler spät in ihrer Forscherkarriere nun mit dem Preis ausgezeichnet. Die Verleihung erfolgte traditionell am Geburtstag Paul Ehrlichs, dem 14. März, in der Frankfurter Paulskirche.

Auf die Spur des Imprintings gerieten beide Wissenschaftler durch Nukleartransfer-Experimente an Mäusen Anfang der 1980er-Jahre. Dabei geht es um die Pronuklei, also die beiden haploiden weiblichen und männlichen Keimbahnzellen in der Zygote, die noch nicht zu einem diploiden Embryo verschmolzen sind. In solchen Experimenten wird aus befruchteten Eizellen einer der Pronuklei entfernt und durch den Pronukleus einer Eizelle einer anderen Maus ersetzt. Als Resultat sind drei Kombinationen einzelliger Mäuseembryonen denkbar: Einer mit zwei männlichen Pronuklei, einer mit zwei weiblichen Pronuklei und einer mit je einem männlichen und einem weiblichen Pronukleus.

Die beiden Wissenschaftler stellten fest, dass in den Experimenten nur solche Embryonen heranwuchsen, die genetisches Material männlichen und weiblichen Ursprungs enthielten. Diese Ergebnisse widersprachen dem klassischen mendelschen Verständnis, nach dem die Herkunft der Gene – mütterlich oder väterlich – keine Rolle spielen sollte.

Die tiefere Erforschung dieses Phänomens führte zu der Erkenntnis, dass bestimmte Gene abhängig von ihrer elterlichen Herkunft unterschiedlich aktiviert oder stillgelegt werden. Dies geschieht durch Methylierung eines Guanin-Nukleotids an bestimmten, hoch konservierten genomischen Positionen. Ist das Guanin-Nukleotid methyliert, ist das nachfolgende Gen inaktiv. Ist das Guanin-Nukleotid nicht methyliert, ist es aktiv. Hier komplementieren sich mütterliche und väterliche Keimbahngenome, sodass ein funktionsfähiger Organismus nur entstehen kann, wenn in den diploiden Genomen beide Geschlechtstypen vorhanden sind.

Imprinting beschreibt also eine nicht genetische Markierung des Genoms, die die DNA-Sequenz selbst nicht verändert, wohl aber die Aktivität von Genen steuert. Anfangs war die Terminologie umstritten, da der Begriff auch in der Verhaltensbiologie verwendet wurde. Schließlich setzte sich jedoch der Begriff durch und wurde zentral für das neue Forschungsfeld der Epigenetik.

Chemische Veränderungen an der DNA in Form von DNA-Methylierung oder am Chromatin in Form von Histonmodifikationen sind heute zentral für das Verständnis einer regulierten Genaktivität in unterschiedlichen Zellen und Organen und entlang des Lebensalters. Man weiß, dass praktisch alle Gene epigenetische Markierungen tragen, die ihre Aktivität in verschiedenen Zelltypen steuern. Andererseits unterliegt nur etwa 1 Prozent des Genoms (rund 200 Gene) dem speziellen Mechanismus des genomischen Imprintings in der Keimbahn.

Imprinting spielt also eine entscheidende Rolle in der embryonalen Entwicklung. Mittlerweile ist bekannt, dass zahlreiche seltene Erkrankungen im Zusammenhang mit Imprinting-Defekten stehen. Ein bekanntes Beispiel ist das Prader-Willi-Syndrom.

Darüber hinaus hat die Epigenetik in den somatischen Zellen große Bedeutung für Krankheiten wie Krebs, Stoffwechsel- oder neurodegenerative Erkrankungen. Epigenetische Medikamente, etwa Methyltransferase- oder Histondeacetylase-Inhibitoren, werden bereits klinisch eingesetzt.

Ein kontrovers diskutiertes Thema ist die Weitergabe epigenetischer Veränderungen über Generationen hinweg. Obwohl dies vor allem in Laienmedien immer wieder diskutiert wird, sind Experten der Meinung, dass es bei Säugetieren keine epigenetische Vererbung gibt. Diese Auffassung wird dadurch gestützt, dass epigenetische Markierungen in der Keimbahn zunächst komplett gelöscht werden, bevor sie dann an dem für Keimbahnzellen typischen konservierten Positionen wieder etabliert werden. Das ist anders als beispielsweise bei Pflanzen, die solche Reset-Mechanismen kaum besitzen und epigenetische Anpassungen eher über Generationen weitergeben können.

Was dieses Verhalten des Tumors für dessen Wachstum bedeutet, ist noch nicht bekannt. Klar ist aber bereits, dass ein Input von Glutamat vermittelt wird. Medikamente, die den Botenstoff Glutamat hemmen, gibt es bereits. Dazu zählt auch das seit 2012 verfügbare Perampanel (Fycompa®). Das ist ein selektiver AMPA-Rezeptor-Antagonist, der exakt die Stelle blockiert, über die Gliomzellen Nervenimpulse empfangen.

In einem klinischen Repurposing-Programm untersuchen Venkataramani und Kollegen, ob sich dieser Wirkstoff auch zur Behandlung eines Glioblastoms eignet. Der Stiftungsrat hebt in seiner Begründung der Preisvergabe an Venkataramani »die exzeptionelle translatorische Signifikanz seiner Arbeit im Geiste Paul Ehrlichs« hervor.