HIV-Impfstrategie

-

Erstmals breit neutralisierende Antikörper induziert

Während klassische Impfstoffe auf relativ stabile virale Strukturen abzielen, verändert HIV seine Oberflächenproteine kontinuierlich und entzieht sich dadurch der Immunantwort. Daher geht man seit Langem davon aus, dass ein brauchbarer HIV-Impfstoffkandidat davon abhängig ist, dass er die Bildung breit neutralisierender Antikörper (broadly neutralizing antibodies, bnAb) auslöst, die zahlreiche Virusvarianten erkennen können. Derartige Antikörper entwickeln einige wenige HIV-infizierte Menschen im Verlauf ihrer chronischen Infektion. Sie sind gegen hochkonservierte Teile der Virusproteine gerichtet, die bei den unterschiedlichen Virustypen gleich sind.

Die Bildung derartiger Antikörper gezielt durch eine Impfung zu induzieren, galt bislang als ungelöstes Problem. Nun berichtet ein internationales Forschungskonsortium um Dr. Jon M. Steichen vom Scripps Research Institute in La Jolla, USA, im Fachmagazin »Nature« über einen entscheidenden Durchbruch. Erstmals gelang es, bei nicht humanen Primaten durch eine sequenzielle Impfstrategie gezielt bnAb hervorzurufen, die zahlreiche klinische HIV-Stämme neutralisieren.

Der Erfolg basiert auf einem seit Jahren verfolgten, aber außerordentlich anspruchsvollen Konzept, Antigene zu entwickeln, die an naive B-Zellen binden, bevor sie ihren Reifungsprozess durchlaufen (»Germline Targeting«). Anders als bei konventionellen Impfstoffen soll dieser Ansatz nicht sofort eine starke Antikörperantwort erzeugen. Stattdessen sollen zunächst die extrem seltenen naiven B-Zellen aktiviert werden, deren Rezeptoren bereits die genetischen Voraussetzungen für die spätere Entwicklung breit neutralisierender Antikörper besitzen.

Anschließend werden diese B-Zellen über eine genau definierte Serie unterschiedlich konstruierter Immunogene Schritt für Schritt durch Affinitätsreifung in Richtung bnAb gelenkt. Die Forschenden entwickelten eine komplexe Impfserie aus insgesamt acht Immunisierungen. Nach einer initialen Aktivierung der seltenen Vorläuferzellen mit einem speziell konstruierten Germline-Targeting-Immunogen, hier sprechen die Forschenden vom »Priming«, erhielten die Tiere sieben aufeinander abgestimmte Booster, das sogenannte »Shepherding«.

Dabei wurden die Impfantigene immer besser an die Struktur des natürlichen HIV-Hüllproteins angepasst: Zunächst enthielten die Booster noch zahlreiche künstliche Veränderungen. Später näherten sie sich zunehmend den natürlichen Virusvarianten an und repräsentierten schließlich ein breites Spektrum zirkulierender HIV-Stämme. Den Abschluss, das sogenannte »Polishing«, bildete ein Cocktail multivalenter Nanopartikel, die verschiedene gp140-Env-Trimere gleichzeitig präsentierten.

Ziel dieser Strategie ist es, die natürliche Evolution der Antikörper, wie sie während jahrelanger HIV-Infektion bei Infizierten stattfindet, künstlich und kontrolliert durch Impfungen nachzubilden.

Es kann eine Weile dauern, bis B-Zellen das richtige »Ziel« auf einem Erreger finden, sagt Dr. Shane Crotty, der die Forschung gemeinsam mit Scripps-Research-Professor Dr. William Schief leitete, in einer Pressemitteilung. Doch B-Zellen versuchen es immer wieder. Während sie reifen, optimieren B-Zellen ihre Antikörperproduktion und verfeinern die Antikörperstrukturen, um an genau den richtigen, verwundbaren Stellen an einen Erreger zu binden.

Im Mittelpunkt der Arbeit steht die BG18-Antikörperklasse, die gegen die hochkonservierte V3-Glykan-Region des HIV-Hüllproteins gerichtet ist. Diese Region gilt als eine der wichtigsten Achillesfersen des Virus.

Bemerkenswert ist dabei nicht allein die Komplexität des Impfdesigns, sondern vor allem dessen immunologische Präzision. Bereits nach den ersten heterologen Booster-Impfungen ließen sich die gewünschten BG18-Vorläuferzellen zuverlässig vermehren.

Im weiteren Verlauf sammelten diese B-Zellen kontinuierlich somatische Mutationen an, entwickelten eine immer höhere Affinität zu nativen HIV-Hüllproteinen und blieben über mehr als zwei Jahre stabil nachweisbar. Strukturanalysen bestätigten schließlich, dass die durch die Impfung entstandenen Antikörper nahezu identisch an das Virus binden wie natürlich entstandene humane BG18-bnAb. So konnten die Forschenden erstmals experimentell zeigen, dass sich die gewünschte Antikörperklasse tatsächlich gezielt durch Impfung induzieren lässt.

Der eigentliche Durchbruch zeigt sich jedoch in den Neutralisationsexperimenten. Mehr als die Hälfte der immunisierten Makaken (Rhesusaffen) entwickelte Gedächtnis-B-Zellen, deren Antikörper zahlreiche klinische HIV-Isolate neutralisierten. Einzelne Antikörper erreichten dabei bis zu 67 Prozent der Neutralisationsbreite des Referenzantikörpers BG18.

Noch wichtiger war der Nachweis entsprechender Aktivität direkt im Serum der Tiere. Nach Abschluss der vollständigen Impfserie zeigten 44 Prozent aller Tiere messbare breit neutralisierende Serumantikörper. Bei den leistungsstärksten Respondern entsprach die Neutralisationsbreite bis zu 84 Prozent des natürlichen BG18-Antikörpers, was nach Modellrechnungen einem Schutz gegen etwa die Hälfte aller weltweit zirkulierenden HIV-Stämme entsprechen könnte.

Von besonderer Bedeutung ist, dass diese Resultate nicht in genetisch optimierten Mausmodellen erzielt wurden, sondern in gewöhnlichen Rhesusaffen mit einem natürlichen B-Zell-Repertoire. Diese Tiere stellen sogar ein anspruchsvolleres Modell als der Mensch dar, da geeignete BG18-Vorläuferzellen bei ihnen etwa achtmal seltener vorkommen als beim Menschen.

»Wir glauben, dass dieser Impfstoffansatz beim Menschen aufgrund der Immunogenetik noch größere Erfolgsaussichten hat«, sagt Crotty. Das in dieser Studie verwendete Priming-Immunogen wurde im Rahmen der HVTN-144-Studie am Menschen evaluiert und wird derzeit in der Phase-I-Studie IAVI G004 getestet.