Mausmodell

-

Wie der Körper Wunsch-Proteine produzieren könnte

Ein Forschungsteam um Professor Dr. Harald Hartweger von der Rockefeller University in New York arbeitet an einer Methode, mittels Geneditierung therapeutische Proteine wie etwa schützende Antikörper im Organismus produzieren zu lassen. Erste Ergebnisse aus Tiermodellen stellt das Team aktuell im Fachjournal »Science« vor.

Für ihre Untersuchungen entnahmen die Forschenden Mäusen Blutstammzellen. Diese modifizierten sie ex vivo mit der Genschere CRISPR/Cas9 so, dass diese die genetische Information für breit neutralisierende Antikörper (bnAb) enthielten. Die Mäuse wurden anschließend bestrahlt, um die normalen Blutstammzellen im Knochenmark zu entfernen. Die daraufhin transplantierten, genetisch veränderten Stammzellen konnten sich im Knochenmark ansiedeln und vermehren, berichtet das Team. Die Produktion der gewünschten Antikörper wurde schließlich durch eine klassische Immunisierung angestoßen, bei der ein bis drei Impfungen mit dem entsprechenden Antigen verabreicht wurden.

Selbst wenn nur wenige Dutzend Stammzellen verändert wurden, führte die Impfung dazu, dass sich diese seltenen Zellen vermehrten, zu Plasmazellen ausreiften und große Mengen an Antikörpern produzierten, die langfristig erhalten blieben und bei Bedarf erneut gesteigert werden konnten.

»Wir wollten die Fähigkeit des Immunsystems nutzen, nützliche, seltene Zellen zu vermehren«, sagte Hartweger dazu in einer Mitteilung der Universität. Die gentechnisch veränderten B-Zellen verhielten sich dabei wie normale Immunzellen und boten sogar Schutz vor Krankheiten. Mäuse, die so verändert wurden, dass sie einen breit neutralisierenden Influenza-Antikörper produzieren, überstanden eine ansonsten tödliche Influenza-Infektion.

Auf diese Art konnten die Forschenden auch andere Proteine, die nicht Antikörper sind, in Mäusen produzieren lassen, weshalb ein Einsatz der Methode bei Generkrankungen, bei denen ein essenzielles Enzym defekt ist, denkbar ist.

Schließlich zeigte das Team auch, dass menschliche Stammzellen, die mit derselben Methode editiert wurden, funktionsfähige Immunzellen hervorbrachten. Dies liefert einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass die Plattform theoretisch auch beim Menschen eingesetzt werden könnte.

Der Einsatz der Genschere sei zwar nicht neu, aber die Vorgehensweise des Teams schon, kommentiert Professor Dr. Simon Haas, Leiter der Arbeitsgruppe Blutkrebs, Stammzellen & Präzisionsmedizin am Max-Delbrück-Center, Berlin. »Anstatt Gendefekte zu korrigieren, werden Genabschnitte, die für Antikörper codieren, in Blutstammzellen eingebracht.«

Der Ansatz sei derzeit aber noch weit von der klinischen Anwendung entfernt. Problematisch sei aktuell noch, humane Blutstammzellen sicher zu modifizieren, ohne den bestehenden Stammzellpool vor der Retransplantation auslöschen zu müssen. »Vor dem Hintergrund verbleibender Restrisiken ist ein klinischer Einsatz zunächst auf lebensbedrohliche Indikationen beschränkt«, sagt Haas.

Das Team habe sich bisher auf schwierige Antikörperprobleme wie gegen HIV und Hepatitis konzentriert, sagt Seniorautor Professor Dr. Michel Nussenzweig in der Mitteilung. »Die vorliegende Studie schlägt einen Ausweg für das Problem der Antikörper vor – eine Möglichkeit, die Hürde zu umgehen, dass wir möglicherweise niemals einen universellen HIV-Impfstoff entwickeln werden, und dabei dennoch eine vielversprechende, langanhaltende Lösung zu bieten.«