HIV-Impfstrategie

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Erstmals breit neutralisierende Antikörper induziert

Während klassische Impfstoffe auf relativ stabile virale Strukturen abzielen, verändert HIV seine Oberflächenproteine kontinuierlich und entzieht sich dadurch der Immunantwort. Daher geht man seit Langem davon aus, dass ein brauchbarer HIV-Impfstoffkandidat davon abhängig ist, dass er die Bildung breit neutralisierender Antikörper (broadly neutralizing antibodies, bnAb) auslöst, die zahlreiche Virusvarianten erkennen können. Derartige Antikörper entwickeln einige wenige HIV-infizierte Menschen im Verlauf ihrer chronischen Infektion. Sie sind gegen hochkonservierte Teile der Virusproteine gerichtet, die bei den unterschiedlichen Virustypen gleich sind.

Die Bildung derartiger Antikörper gezielt durch eine Impfung zu induzieren, galt bislang als ungelöstes Problem. Nun berichtet ein internationales Forschungskonsortium um Dr. Jon M. Steichen vom Scripps Research Institute in La Jolla, USA, im Fachmagazin »Nature« über einen entscheidenden Durchbruch. Erstmals gelang es, bei nicht humanen Primaten durch eine sequenzielle Impfstrategie gezielt bnAb hervorzurufen, die zahlreiche klinische HIV-Stämme neutralisieren.

Der Erfolg basiert auf einem seit Jahren verfolgten, aber außerordentlich anspruchsvollen Konzept, Antigene zu entwickeln, die an naive B-Zellen binden, bevor sie ihren Reifungsprozess durchlaufen (»Germline Targeting«). Anders als bei konventionellen Impfstoffen soll dieser Ansatz nicht sofort eine starke Antikörperantwort erzeugen. Stattdessen sollen zunächst die extrem seltenen naiven B-Zellen aktiviert werden, deren Rezeptoren bereits die genetischen Voraussetzungen für die spätere Entwicklung breit neutralisierender Antikörper besitzen.

Anschließend werden diese B-Zellen über eine genau definierte Serie unterschiedlich konstruierter Immunogene Schritt für Schritt durch Affinitätsreifung in Richtung bnAb gelenkt. Die Forschenden entwickelten eine komplexe Impfserie aus insgesamt acht Immunisierungen. Nach einer initialen Aktivierung der seltenen Vorläuferzellen mit einem speziell konstruierten Germline-Targeting-Immunogen, hier sprechen die Forschenden vom »Priming«, erhielten die Tiere sieben aufeinander abgestimmte Booster, das sogenannte »Shepherding«.

Dabei wurden die Impfantigene immer besser an die Struktur des natürlichen HIV-Hüllproteins angepasst: Zunächst enthielten die Booster noch zahlreiche künstliche Veränderungen. Später näherten sie sich zunehmend den natürlichen Virusvarianten an und repräsentierten schließlich ein breites Spektrum zirkulierender HIV-Stämme. Den Abschluss, das sogenannte »Polishing«, bildete ein Cocktail multivalenter Nanopartikel, die verschiedene gp140-Env-Trimere gleichzeitig präsentierten.

Ziel dieser Strategie ist es, die natürliche Evolution der Antikörper, wie sie während jahrelanger HIV-Infektion bei Infizierten stattfindet, künstlich und kontrolliert durch Impfungen nachzubilden.

Es kann eine Weile dauern, bis B-Zellen das richtige »Ziel« auf einem Erreger finden, sagt Dr. Shane Crotty, der die Forschung gemeinsam mit Scripps-Research-Professor Dr. William Schief leitete, in einer Pressemitteilung. Doch B-Zellen versuchen es immer wieder. Während sie reifen, optimieren B-Zellen ihre Antikörperproduktion und verfeinern die Antikörperstrukturen, um an genau den richtigen, verwundbaren Stellen an einen Erreger zu binden.