Erster selektiver RET-Hemmer im Markt

RET (REarranged during Transfection) ist ein Gen auf dem langen Arm des menschlichen Chromosoms 10. Es kodiert für eine Tyrosinkinase, die wesentlich an der embryonalen Entwicklung des gastrointestinalen Nervensystems und der Nieren beteiligt ist. Eine Funktion von RET nach der Geburt ist nicht nachgewiesen, aktivierende Alterationen des Gens spielen jedoch eine Rolle bei der Entstehung maligner Tumore wie Schilddrüsenkarzinomen und nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC). Sie sind auch bei einer Reihe anderer Tumoren wie Darm- und Brustkrebs nachweisbar.

Während die RET-Tyrosinkinase bei einer regulären Aktivierung wieder abgeschaltet werden kann, ist sie in Tumoren konstitutiv aktiv. Dies kann durch Fusionen der Tyrosinkinase-Domäne mit einem anderen Gen oder durch Punktmutationen bei der Kinase hervorgerufen werden. Die dauerhafte Aktivierung des Enzyms führt zur gesteigerten Zellproliferation und einer onkogenen Transformation der Zellen über nachgelagerte Signalwege.

Aktivierende Genfusionen der RET-Kinase liegen bei etwa 1 bis 2 Prozent aller NSCLC sowie bei etwa 10 Prozent aller papillären Schilddrüsenkarzinome vor. Onkogen wirkende Punktmutationen des Gens sind bei rund 60 Prozent der Patienten mit einem medullären Karzinom der Schilddrüse (MTC) nachweisbar, beim selteneren familiären MTC sogar bei 90 Prozent.

Multitarget-Kinasehemmer wie Sorafenib und Cabozantinib hemmen unter anderem die RET-Kinase, zielen aber nicht in erster Linie darauf ab. Mit Selpercatinib (Retsevmo® 40 und 80 mg Hartkapseln, Lilly) steht seit März nun erstmals ein hochselektiver RET-Inhibitor zur Verfügung.

Selpercatinib darf eingesetzt werden bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem NSCLC, die eine systemische Therapie nach platinbasierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen. Das zweite Anwendungsgebiet umfasst Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen. Drittens darf der Kinasehemmer bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutiertem MTC, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen, verordnet werden.

In allen drei Indikationen ist vor dem Einsatz von Selpercatinib eine molekularbiologische Abklärung des RET-Status erforderlich. Hierbei sollte das Vorhandensein einer RET-Mutation (MTC) oder einer RET-Genfusion (nicht medulläres Schilddrüsenkarzinom, NSCLC) durch einen validierten Test bestätigt werden.

Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg nehmen zweimal täglich 120 mg Selpercatinib ein, ab 50 kg Körpergewicht sind es zweimal täglich 160 mg. Die jeweils vorgesehene Dosis sollte halbiert werden, wenn die Patienten auch mit einem starken CYP3A-Inhibitor behandelt werden. Laut Fachinformation sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Selpercatinib vermieden werden. Im Falle einer gleichzeitigen Therapie mit einem Protonenpumpen-Inhibitor sollten Patienten die Hartkapseln mit Nahrung einnehmen.