Die Formulierung macht’s

Hauterkrankungen werden auch im Zeitalter der Biologika überwiegend mit Lokaltherapeutika behandelt. Deren Wirksamkeit hängt vorrangig vom pharmakodynamischen Profil des Wirkstoffs ab, wird aber entscheidend mitgeprägt von einem sogenannten Vehikeleffekt. Darunter versteht man, dass das Vehikel nicht nur als passiver Träger die Pharmakokinetik des Wirkstoffs beeinflussen, sondern selbst aktiv erwünschte wie auch unerwünschte Wirkungen an der Haut entfalten kann. Beispielsweise kann die Grundlage die Barrierefunktion der Haut steigern oder auch stören.

Bei keiner anderen Applikationsroute werden Wirksamkeit und Verträglichkeit so stark vom Trägersystem geprägt wie bei Dermatika. Neue Formulierungskonzepte sollen die Therapie optimieren. Wenn es um die Kostenerstattung geht, stehen meist verschiedene Arzneimittel konkurrierend nebeneinander. Ob diese als vergleichbar einzustufen sind oder nicht, wird neben der komplexen Galenik auch durch die wenig differenzierende Bezeichnung der Darreichungsform entsprechend der Standardterms erschwert.

Zubereitungen zur kutanen Anwendung können flüssig oder halbfest und zur lokalen oder transdermalen Freisetzung von Wirkstoffen vorgesehen sein.

Die Grundlage kann ein einfaches System aus wenigen Bestandteilen, zum Beispiel Vaselin, sein. Meist sind es aber komplexe Mischungen verschiedener Hilfsstoffe, die physikochemisch betrachtet Mehrphasensysteme ergeben. Den hydrophilen und lipophilen Grundlagenbestandteilen werden häufig Konservierungsmittel, Antioxidanzien, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und Penetrationsbeschleuniger zugesetzt.

Die Grundlage beeinflusst maßgeblich die kutane Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs und damit den therapeutischen Effekt. Sie hat neben dieser vordergründigen Vehikelfunktion aber auch eine therapeutische Eigenwirkung. Hierzu zählen einfache physikalische Effekte wie Kühlung oder Abdeckung. Die Grundlage kann da­rüber hinaus eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Wechselwirkung mit der Haut eingehen, insbesondere deren Hydratation und dadurch die Barriere-Eigenschaften beeinflussen. Die Beschaffenheit der Grundlage, zum Beispiel Rheologie, Geruch, Farbe und Haptik, bestimmt wesentlich die Anwendungseigenschaften und beeinflusst somit die Compliance.

• Im Gegensatz zu allen anderen Arzneimitteln geht man bei Dermatika ausdrücklich von einem Effekt des Vehikels auch ohne den Zusatz von Arzneistoffen aus.

Für die dermale Therapie wird ein und derselbe Wirkstoff häufig in verschiedenen Vehikeln formuliert, da neben den galenischen Eigenschaften des Wirkstoffs, zum Beispiel Löslichkeit und Verteilungsverhalten, für eine optimale Wirkung weitere Faktoren zu berücksichtigen sind. Hierzu gehören der angestrebte Wirkort, zum Beispiel obere Hautschichten oder tiefere Gewebe, sowie dermatologische Aspekte. Diese beinhalten unter anderem den Zustand des Applikationsorts (verletzte, kranke oder gesunde Haut), das Stadium der Erkrankung (akuter oder chronischer Prozess), den Hautzustand (seborrhoische oder sebostatische Haut) sowie die physiologischen Besonderheiten des Applikationsorts (Schleimhaut, behaarte Haut).

Welcher Grundlagentypus bevorzugt an erkrankter Haut zu verwenden ist, entscheidet die Akuität der Dermatose. Es sei denn, es müssen andere Kriterien vorrangig erfüllt werden. Dabei gilt ganz grob das Prinzip: »feucht auf feucht«. Das bedeutet: Eine akut nässende Dermatose wird mit feuchten Umschlägen behandelt. Auf der anderen Seite kommen sogenannte Fettsalben zum Einsatz bei chronischen Dermatosen, die mit einer Verdickung der Hornschicht (Hyperkeratose) einhergehen. Dieser Grundlagentypus wirkt hauterweichend aufgrund seiner okklusiven Eigenschaften. Die damit verbundene vermehrte Hydratation der Haut lässt Wirkstoffe leichter in stark verhornte Haut eindringen; man spricht von Tiefenwirkung.

Aus diesen vielfältigen Anforderungen ergibt sich als sogenannte Primärmatrix eine breite Palette an flüssigen und halbfesten, hydrophilen und lipophilen Grundlagen.

Ferner ist zu berücksichtigen, dass es nach der epikutanen Applikation zu einer dramatischen Umstrukturierung der Bestandteile kommen kann. Daran beteiligt sind Prozesse wie das Verdunsten von Grundlagenbestandteilen und deren Penetration in die Haut sowie ein Vermischen mit dem Hydrolipidfilm auf der Haut. Dadurch ändern sich die physikochemischen Eigenschaften des Vehikels. Es entsteht eine sogenannte Sekundärmatrix, deren Eigenschaften und Zusammensetzung sich kaum vorhersagen lassen.

Um dem Dermatologen trotz dieser verwirrenden Vielfalt von Einzel­informationen eine rationale Auswahl einer geeigneten Kombination aus Wirkstoff und Grundlage zu ermöglichen, schlägt die S2k-Leitlinie zum »Gebrauch von Präparationen zur lokalen Anwendung auf der Haut« eine pragmatische Unterteilung in fünf Grundlagentypen vor. Diese werden dann dem Einsatz bei definierten pathologischen Veränderungen der Haut oder Schleimhaut zugeordnet (Abbildung 1).

Das dabei benutzte pragmatische Ordnungsprinzip orientiert sich einfach am Verhältnis von Wasser zu Lipid und verknüpft dies mit den Eigenschaften hydrophil, amphiphil und lipophil.

Jedoch sind Wasser- und Lipidgehalt einer Formulierung für sich alleine heute nicht mehr aussagekräftig. Moderne Hilfsstoffe, insbesondere Emulgatoren und Gelbildner, erlauben es unabhängig vom Anteil der beiden Grundbestandteile Wasser und Lipid, die Eigenschaften halbfester Zubereitungen in einem weiten Bereich einzustellen. Daher haben aktuelle Wasser-in-Öl (W/O)-Produkte meist einen mit Öl-in-Wasser (O/W)-Produkten vergleichbar hohen Wassergehalt. Beispiele hierfür finden sich auch bei magistralen Harnstoff-Formulierungen. So haben sowohl die Hydrophile Harnstoff-Creme (NRF 11.71) wie auch die Lipophile Harnstoff-Creme (NRF 11.129) ein Verhältnis von Wasser-zu-Lipid-Phase von etwa 3:1.

Auch die Konsistenz lässt sich durch Zusatz von Verdickungsmitteln, zum Beispiel Polyacrylsäure (Carbomer), unabhängig vom Lipid- und Wasseranteil gezielt verändern. Da bei Fertigarzneimitteln in aller Regel nur die qualitative Zusammensetzung zugänglich ist, bleibt als Orientierung hinsichtlich der galenischen Form meist nur die angegebene Darreichungsform.

Ältere Präparate nutzen meist die bei Dermatologen übliche Bezeichnung der Darreichungsform, während für Neuzulassungen die entsprechenden Standardterms des European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) vorgeschrieben sind (Tabelle 1). Da die Standardterms aber nur noch zwischen Salbe, Creme und Gel unterscheiden, ist nicht mehr zu erkennen, ob die »Creme« eine hydrophile oder lipophile Creme oder das »Gel« ein Hydro- oder ein Oleogel ist.

Daraus ergeben sich für die pharmazeutische und dermatologische Praxis diverse Herausforderungen. Zum einen soll die Auswahl eines spezifischen Arzneimittels der Erkrankung des Patienten gerecht werden und zum anderen nutzen die Instrumente zur Senkung der Arzneimittelkosten die Bezeichnung der Darreichungsform als wichtiges Kriterium für die Vergleichbarkeit und Austauschbarkeit. Dies kann dazu führen, dass sehr unterschiedliche Zubereitungen nach Rabattvertrag auszutauschen wären. Tabelle 2 zeigt dies am Beispiel von Triamcinolon-Cremes. Die gravierendste Abweichung ergibt sich hierbei für TriamCreme Lichtenstein, die entsprechend der Standardterms korrekt als Creme bezeichnet ist. Allerdings verbirgt sich hinter dieser Creme im Gegensatz zu allen anderen Formulierungen eine W/O-Zubereitung, die sich hinsichtlich des Vehikeleffekts massiv von den anderen Zubereitungen unterscheidet.

Dieses formale Vorgehen bei der Substitution vernachlässigt, dass die Grundlage zum einen die Dermato-Pharmakokinetik des enthaltenen Wirkstoffs beeinflusst, sowie den stets vorhandenen Vehikeleffekt. Bereits geringe Änderungen können daher die therapeutische Wirkung des Dermatikums patientenindividuell beeinflussen. Die häufig komplexe Zusammensetzung topischer Arzneimittel ist auch in Bezug auf die Verträglichkeit, zum Beispiel bei Kontaktallergien, von Bedeutung.

Trifft einer der genannten Punkte zu, so ist eine Substitution dermaler Zubereitungen gemäß Regelungen des Rahmenvertrags auch bei gleicher Wirkstoffmenge, gleicher zugelassener Indikation und gleicher Darreichungsform als kritisch zu betrachten. Unter Umständen ist ein Präparate-Austausch aufgrund pharmazeutischer Bedenken nicht vertretbar.

• Eine Substitution, die sich nur an der Wirkstoffgleichheit und einer nach den Standardterms formal gleichen Darreichungsform orientiert, ist abzulehnen und gegebenenfalls durch pharmazeutische Bedenken zu verhindern.

Hydrocortison-Cremes für die Selbstmedikation sind in unterschiedlichen galenischen Formen im Handel. Alle Zubereitungen sind O/W-Cremes und enthalten meist Hydrocortison, seltener Hydrocortisonacetat als Wirkstoff. Die drei üblichen Formulierungspinzipien sind:

• klassische Cremes, deren Streichfähigkeit durch ein flüssig-kristallines Gerüst bedingt ist;
• lipidarme Zubereitungen (»leichte« Cremes), bei denen die Lipidphase über einen (Misch-)Emulgator stabilisiert ist und die Streichfähigkeit durch ein Polyacrylat-Gel erreicht wird;
• tensidfreie Systeme, bei denen ein grenzflächenaktives Polyacrylsäure-Copolymer für die Emulsionsstabilisierung und Streichfähigkeit verantwortlich ist.

Die drei Formulierungskonzepte unterscheiden sich in ihrem Lipid- und Wassergehalt und sind damit für unterschiedliche Stadien einer entzündlichen Hauterkrankung favorisiert. Tensidfreie Zubereitungen zeigen einen stärker ausgeprägten Kühleffekt und sind eher für eine akute Entzündung, allerdings aufgrund des enthaltenen Isopropanol nicht für offene Wunden geeignet. Hingegen können die klassischen Cremes gut für ein subakutes Krankheitsbild eingesetzt werden, während die »leichten« Cremes eine Zwischenstellung einnehmen.

Aufgrund der verschiedenen galenischen Prinzipien unterscheiden sich die Hydrocortison-Präparate auch in ihrer Dermato-Biopharmazie. Zusätzlich beeinflusst die Verwendung des etwas lipophileren Hydrocortisonacetats (log P = 3,81) anstelle von Hydrocortison (log P = 3,7) die Wirkstoffpenetration. Allerdings zeigen auch unterschiedliche Formulierungen mit Hydrocortisonacetat – zumindest in In-vitro­Experimenten – ein unterschiedliches Liberationsverhalten.

Bezieht man dann noch eine unterschiedliche Akuität der Dermatose sowie die Metamorphose des Vehikels in die Überlegungen mit ein, so ist offensichtlich, dass sich keine verallgemeinernde Aussage zur Vergleichbarkeit der Topika treffen lässt. Demzufolge unterscheiden sich die Fachinformationen zu den verschiedenen Hydrocortison-Cremes gleicher Wirkstärke auch nur marginal.

Für moderne Formulierungskonzepte, die in Emulsionssystemen zur Stabilisierung keine klassischen Emulgatoren verwenden, wird häufig undifferenziert der Begriff Quasi-Emulsion verwendet. Seinen Ursprung hat er bei den Emulsionen, die mit natürlichen Polysacchariden wie Traganth stabilisiert waren. Dadurch sollte ausgedrückt werden, dass die Lagerstabilität ausschließlich auf eine Viskositätserhöhung und nicht auf eine Grenzflächenstabilisierung zurückzuführen ist, ohne eine Differenzierung nach O/W- oder W/O-System vorzunehmen. Von den Grundlagen des Arzneibuchs entspricht diesem Typus am ehesten die Kühlcreme.

Im Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur.) sind »Schäume zur Anwendung auf der Haut« (Standardterm) als »Wirkstoffhaltige Schäume« monographiert. Die dortige Definition lautet: »Wirkstoffhaltige Schäume sind Zubereitungen, bei denen ein großes Volumen Gas in einer flüssigen Phase dispergiert ist. Die Zubereitungen enthalten einen Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe, eine oberflächenaktive Substanz, die eine Bildung des Schaums gewährleistet, und andere Hilfsstoffe. Die Zubereitungen sind im Allgemeinen dazu bestimmt, auf die Haut oder die Schleimhaut aufgetragen zu werden.«

Des Weiteren führt das Ph. Eur. aus, dass »Wirkstoffhaltige Schäume« im Allgemeinen bei der Applikation aus einer flüssigen Zubereitung gebildet werden, die sich in einem Druckbehältnis befindet (daher der Querverweis zu »Zubereitungen in Druckbehältnissen Ph. Eur.«). Das Behältnis ist mit einem aus Ventil und Sprühkopf bestehenden Applikator versehen.

Für die Herstellung von Schäumen zur kutanen Anwendung werden meist flüssige Tensidlösungen oder O/W-Emulsionen, seltener halbfeste O/W-Cremes in ein Druckbehältnis abgefüllt und mit einem Treibgas beaufschlagt.

Die am häufigsten verwendeten Treibgasmischungen sind Propan, n-Bu­tan und iso-Butan (2-Methylpropan). Seltener kommt Dimethylether zum Einsatz. Diese Treibgase kondensieren bei dem in der Aerosoldose herrschenden Druck (etwa 3 bis 5 bar) und liegen als druckverflüssigte »Gase« im flüssigen Aggregatzustand vor. Sie mischen sich vollständig oder teilweise mit den in der Formulierung enthaltenen Lipiden (Abbildung 3).

Ein Schaum kann gleichmäßig und schonend, nahezu berührungsfrei aufgetragen werden und wird schnell von der Haut absorbiert. Durch das Verdunsten der Treibgase und der Wasserphase entsteht ein gewisser Kühleffekt. Daher sind Schaumformulierungen besonders auf irritierter und entzündeter Haut sowie aufgrund der guten Verteilbarkeit zur Anwendung an schwer zugänglichen Stellen, zum Beispiel der Kopfhaut, geeignet. Außerdem ist der Schaum streichfähig und tropft im Gegensatz zur zugrundeliegenden Ausgangsemulsion nicht von der Applikationsstelle.

Die AMIS-Datenbank (Arzneimitteldatenbank der zugelassenen Arzneimittel) führt nur wenige unterschied­liche Produkte unter der Bezeichnung »Schäume zur kutanen Anwendung« auf. Passend zum besonderen Anwendungsprofil enthalten die Fertigarzneimittel als Wirkstoffe Glucocorticoide, Dexpanthenol zur Wundheilung oder Minoxidil zur Förderung des Haarwuchses (Tabelle 3).

Den meisten Produkten liegt eine Formulierung zugrunde, die sich von der Anionischen oder Nichtionischen hydrophilen Creme des DAB ableitet. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Mischemulgator, bestehend aus einem hydrophilen Tensid (Cetylstearylsulfat-Natrium oder Polysorbat 60) sowie Cetylstearylalkohol als Coemulgator enthalten.

Nur der Panthenol-Schaum enthält eine nicht flüchtige Lipidphase bestehend aus 2-(Ethylhexyl)alkanoat (C10 bis C16) und dünnflüssigem Paraffin. Bei allen anderen bildet das druckverflüssigte Treibgasgemisch (Propan, n-Butan, iso-Butan) die Lipidphase der Emulsion.

Im Gegensatz zu Schaum-Aerosolen auf der Basis von wässrigen Lösungen oder O/W-Emulsionen eignen sich rein lipophile Formulierungen (ölige Lösungen; Oleogele) oder W/O-Formulierungen nicht als Basis für stabile Schäume (Abbildung 4). Hier würde sich das unpolare Treibgas in der lipophilen Außenphase lösen und sich kein disperses System des Gases bilden. Es entstehen je nach Konsistenz Systeme, bei denen – ähnlich einem Sprudelwasser – aus der Formulierung Gasblasen freigesetzt werden, ohne einen stabilen Schaum zu bilden.

Ein solches Formulierungsprinzip liegt bei Enstilar® zur Psoriasis-Behandlung vor. Obwohl auch hier die Bezeichnung der Darreichungsform »Schaum zur Anwendung auf der Haut« lautet, handelt es sich galenisch gesehen eher um eine sprühbare Salbe (Salbenspray) als um einen echten Schaum. Der treffendere Standardterm wäre »Spray zur Anwendung auf der Haut, Salbe«. Der Zubereitung liegt ein Oleogel zugrunde, das zusammen mit den beiden druckverflüssigten Treibgasen Dimethylether und Butan in eine Aerosoldose abgefüllt ist. Diese mischen sich mit dem Oleogel zu einer homogenen lipophilen Zubereitung. Der Druck in der Dose führt beim Betätigen des Ventils zu einem Austrag der Formulierung, die auf die Haut gesprüht werden kann. Dort verdunsten die beiden Treibgase, ohne dass es zu einem merklichen Aufschäumen kommt.

Bei der Pharmakotherapie von Hautkrankheiten stehen die Auswahl des Wirkstoffs und dessen Dosierung, die Akuität der Erkrankung sowie individualpathologische Aspekte im Vordergrund. Entscheidend ist jedoch die Auswahl einer geeigneten Grundlage, die zum einen als Vehikel die kutane Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs optimiert, zum anderen durch ihre Eigenwirkung einen wesentlichen therapeutischen Beitrag leistet. Für Dermatika gilt wie für kaum eine andere Applikationsroute: »Die Formulierung macht’s«. Die Grundlage ist essenzieller Bestandteil des therapeutischen Konzepts und entscheidet mit über die Wirtschaftlichkeit, Sinnhaftigkeit und Zweckmäßigkeit des Arzneimittels.

Eine Substitution, genauso wie eine Verwendungsempfehlung im OTC-Bereich, die sich nur an der Wirkstoffgleichheit von Topika orientiert und das Formulierungskonzept unbeachtet lässt, widerspricht den Grundsätzen einer guten pharmazeutischen Praxis.

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