Metformin neu erklärt

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Darm statt Leber als zentraler Wirkort 

Ausgangspunkt der Studie war die Beobachtung, dass Metformin in klinischen Fluordesoxyglucose (FDG)-PET-Untersuchungen regelmäßig zu einer deutlich erhöhten Glucoseaufnahme im Darm führt. Dieser Effekt ist in der Nuklearmedizin seit Jahren bekannt. Unklar blieb allerdings dessen molekulare Grundlage.

Forschende um Dr. Zachary L. Sebo vom Department of Medicine der Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago kombinierten humane Metabolom-Daten mit genetischen Mausmodellen und identifizierten Citrullin als zentralen Biomarker dieses Prozesses. Unter einer Metformintherapie waren die Citrullinspiegel sowohl bei stoffwechselgesunden Probanden als auch bei Typ-2-Diabetikern signifikant reduziert.

Da Citrullin nahezu ausschließlich in den Mitochondrien des Dünndarms synthetisiert wird, interpretierten die Forschenden diesen Befund als Hinweis auf eine direkte mitochondriale Wirkung des Medikaments im Darmepithel. Ihre Ergebnisse publizierten die Forschenden jetzt im Fachjournal »Nature Metabolism«.

Im Zentrum der Arbeit steht ein transgenes Mausmodell, das eine pharmakologische Resistenz gegenüber Komplex-I-Hemmung gezielt im Darmepithel erzeugt. Dazu exprimieren die Tiere das Enzym »NADH-Ubiquinon-Reduktase (NDI1)«, das die Funktion des mitochondrialen Komplexes I umgehen kann.

In diesen Mäusen verliert Metformin einen Großteil seiner metabolischen Wirkung; mit der Konsequenz, dass die intestinale FDG-Aufnahme ausbleibt, ebenso wie der Anstieg von Lactat, Lactoyl-Phenylalanin (Lac-Phe) und Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15), allesamt bekannte metabolische Signaturen der Metformintherapie.

Besonders bemerkenswert war, dass auch die Verbesserung der Glucose-Toleranz sowie die Dämpfung postprandialer Glucose-Spitzen deutlich abgeschwächt wurden.

Diese Daten sprechen damit gegen die lange dominierende Vorstellung, Metformin wirke primär über eine Hemmung der hepatischen Gluconeogenese. Vielmehr argumentieren die Forschenden, dass die klinisch relevante Wirkung vor allem auf einer gesteigerten Glucose-Clearance beruht. Der Darm fungiert dabei als hochaktives glykolytisches Organ, das überschüssige Glucose aus dem Kreislauf aufnimmt und metabolisiert.

Die Arbeit stützt sich hierbei auch auf frühere klinische Untersuchungen, die zeigten, dass Metformin die endogene Glucose-Produktion bei Patienten mit frühem oder mildem Typ-2-Diabetes kaum senkt, wohl aber die Glucose-Elimination erhöht.

Interessant ist zudem die pharmakokinetische Interpretation der Forschenden. Sie argumentieren, dass therapeutisch relevante Metforminspiegel praktisch nur im Darm erreicht werden: Während die Konzentration im Darmepithel bis zu 300-fach höher liegt als im Plasma, bleiben die Konzentrationen in Leber und Muskulatur vergleichsweise niedrig.

Daraus leiten die Forschenden ab, dass viele präklinische Modelle die Wirkung von Metformin möglicherweise fehlinterpretiert haben, insbesondere wenn das Medikament kontinuierlich über das Trinkwasser oder parenteral appliziert wurde. Tatsächlich zeigte die Studie, dass eine chronische Niedrigdosis-Gabe über das Trinkwasser kaum metabolische Effekte erzeugte, während orale Bolusgaben unmittelbar vor der Glucose-Belastung ausgeprägte antihyperglykämische Wirkungen entfalteten. 

Die Ergebnisse haben auch Implikationen über Metformin hinaus. Sowohl Phenformin als auch Berberin, ein pflanzlicher Naturstoff mit antidiabetischer Wirkung, zeigen denselben Mechanismus. Beide Substanzen verbesserten die Glucose-Toleranz nur dann, wenn der mitochondriale Komplex I im Darmepithel pharmakologisch hemmbar blieb.

Insbesondere Berberin erwies sich als hochpotenter intestinaler Komplex-I-Inhibitor mit vermutlich darmselektiver Wirkung aufgrund seiner schlechten systemischen Resorption. Damit identifiziert die Studie die intestinale Komplex-I-Hemmung als gemeinsamen therapeutischen Nenner verschiedener antidiabetischer Wirkstoffe.

Darüber hinaus diskutieren die Autoren potenzielle klinische Konsequenzen der beobachteten Citrullin-Depletion. Da Citrullin ein wichtiger Vorläufer der Stickstoffmonoxid-Synthese ist und eine Rolle bei Muskelperfusion sowie Trainingsadaptation spielt, könnte die durch Metformin induzierte Absenkung der Citrullinspiegel erklären, weshalb das Medikament in mehreren Studien trainingsinduzierte Anpassungen abschwächt. Die Autoren schlagen daher vor, Citrullin-Supplementierung als mögliche Strategie zur Reduktion solcher Nebenwirkungen zu prüfen.

Insgesamt liefert die Arbeit ein konsistentes mechanistisches Modell, das zahlreiche bislang fragmentierte Beobachtungen, von der erhöhten intestinalen FDG-Aufnahme über Lactatanstieg bis hin zur verbesserten postprandialen Glucosekontrolle, in einem gemeinsamen biologischen Konzept vereint.

Die Studie dürfte die Diskussion um den primären Wirkort von Metformin neu entfachen und könnte langfristig die Entwicklung darmselektiver mitochondrialer Therapeutika zur Behandlung metabolischer Erkrankungen beeinflussen.