Cenobamat durchbricht Therapieresistenz |
Cenobamat hat einen dualen Wirkmechanismus. Es ist ein positiver allosterischer Modulator von Subtypen des γ-Aminobuttersäure-(GABAA-)Ionenkanals, bindet aber nicht an die Benzodiazepin-Bindungsstelle. Zudem reduziert Cenobamat das wiederholte neuronale Feuern, indem es die Inaktivierung von Natriumkanälen verstärkt und den Natriumstrom hemmt. Wie das Molekül genau auf die fokalen Anfälle einwirkt, ist jedoch unbekannt.
Die Zulassung basiert unter anderem auf zwei placebokontrollierten Phase-II-Studien (C013, NCT01397968, und C017, NCT01866111) und einer offenen Phase-III-Sicherheitsstudie mit Patienten, die trotz zwei oder drei Antiepileptika fokale Anfälle erlitten.
In die Studie C017 wurden etwa 400 Patienten einbezogen, die trotz einem bis drei begleitenden Antiepileptika (am häufigsten Levetiracetam, Lamotrigin, Carbamazepin und Lacosamid) Anfälle erlitten. Zusätzlich erhielten sie Placebo oder eine tägliche Dosis von 100, 200 oder 400 mg Cenobamat. Eine 50-Prozent-Ansprechrate, das heißt Reduktion der Anfallshäufigkeit um 50 Prozent gegenüber der Baseline, erreichten rund 25 Prozent in der Placebogruppe, 40 Prozent unter 100 mg Cenobamat, 56 Prozent unter 200 mg und 64 Prozent unter 400 mg. Anfallsfrei wurden 11 Prozent in der 200-mg-Gruppe und 21 Prozent in der 400-mg-Gruppe versus 1 Prozent unter Placebo. Fast alle Patienten entschieden sich für die Teilnahme an der offenen Verlängerungsstudie; acht von zehn blieben mindestens zwölf Monate und 58 Prozent mindestens 60 Monate in der Studie.
Den sehr guten Erfolgsraten bei stark vorbehandelten, als therapieresistent geltenden Epilepsiepatienten stehen mitunter schwere unerwünschte Arzneimittelreaktionen gegenüber. Die häufigsten waren Somnolenz (Schläfrigkeit), Schwindel, Müdigkeit/Fatigue, Sehstörungen und andere ZNS-bezogene Symptome.
Die Abbruchraten wegen Nebenwirkungen lagen in klinischen Studien dosisabhängig (100 bis 400 mg Tagesdosis) bei 5 bis 19 Prozent, verglichen mit 3 Prozent bei Patienten unter Placebo . Bei der 400-mg-Dosis kam es deutlich häufiger zu Nebenwirkungen, vor allem wenn die Patienten gleichzeitig Clobazam einnahmen. Am häufigsten zum Absetzen führten Ataxie, Schwindel, Somnolenz, Nystagmus und Doppeltsehen. Diese unerwünschten Reaktionen sind dosisabhängig.
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen vermutlich den Nebenwirkungen: Somnolenz, Müdigkeit und Schwindel. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Cenobamat.
