Studien gescheitert

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Biomarker sind keine Herzinfarkte

Kürzlich musste das Pharmaunternehmen Novartis darüber informieren, dass das von ihm entwickelte Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen in einer Phase-III-Studie enttäuscht hat. Pelacarsen richtet sich gegen die Bildung von Apolipoprotein(a) und kann dadurch die Konzentration von Lipoprotein(a), kurz Lp(a), deutlich senken. Erhöhte Lp(a)-Konzentrationen sind mit einem höheren Risiko für koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt und Schlaganfall verbunden. Anders als LDL-Cholesterol wird die Lp(a)-Konzentration weitgehend genetisch bestimmt und lässt sich durch Lebensstilmaßnahmen kaum beeinflussen. In früheren Studien hatte Pelacarsen die Lp(a)-Konzentration um etwa 80 Prozent reduziert.

Allerdings ist nicht die Veränderung eines Laborwertes entscheidend, sondern die Verhinderung klinischer Ereignisse – und daran scheiterte Pelacarsen. In der HORIZON-Studie mit 8323 Patienten mit erhöhtem Lp(a) und vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung wurde der klinische Endpunkt nicht erreicht. Noch ist unklar, ob das Studiendesign, die Behandlungsdauer oder die Eigenschaften des Wirkstoffs zum negativen Ergebnis beigetragen haben. Detailanalysen werden zeigen, ob eventuell bestimmte Patientengruppen von der Intervention mit dem Antisense-Oligonukleotid profitieren können.

Damit ist die Lp(a)-Hypothese noch keineswegs widerlegt, wie der US-amerikanische Kardiologe Professor Dr. Eric Topol in seinem Blog betont. Andere Wirkstoffe, insbesondere länger wirksame siRNA-Präparate, werden weiter untersucht. Topol weist auf eine mögliche biologische Differenzierung hin: Die Pathogenität von Lp(a) könnte nicht allein von dessen Konzentration abhängen, sondern unter anderem von der Menge oxidierter Phospholipide, die von den Partikeln transportiert werden. Ein hoher Lp(a)-Wert wäre dann zwar ein Risikomarker, würde aber das individuelle atherogene und inflammatorische Potenzial nur unvollständig abbilden.

Topol zieht eine Parallele zu Ziltivekimab, einem gegen IL-6 gerichteten monoklonalen Antikörper, den Novo Nordisk in der ZEUS-Studie untersucht hat. An der doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen mehr als 6300 Personen mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Entzündungen teil. In der Studie wurde untersucht, ob eine Entzündungshemmung durch die Inhibition des IL-6-Signalwegs das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) wie kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall senkt.

Wie Novo Nordisk kürzlich in einer Pressemitteilung verlauten ließ, führte die Gabe von Ziltivekimab zwar zur erwarteten Senkungen des freien IL-6 beziehungsweise des Entzündungsmarkers hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP). Dies führte allerdings bei Patienten mit ASCVD, CKD und Entzündungen nicht zu einer Verringerung des Risikos für MACE im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio 0,99).

Auch dieses negative Ergebnis stellt die Bedeutung von Entzündungsprozessen für die Atherosklerose nicht grundsätzlich infrage. Histopathologische und klinische Befunde zeigen seit Langem, dass Entzündungsreaktionen an Entstehung, Progression und insbesondere Ruptur atherosklerotischer Plaques beteiligt sind.

Fraglich ist vielmehr, ob systemische Entzündungsmarker wie hsCRP oder IL-6 ausreichend anzeigen, was das relevante Entzündungsgeschehen in den Koronararterien betrifft. In diesem Zusammenhang verweist Topol auf Daten, nach denen hsCRP nur schwach mit bildgebend gemessener koronarer Entzündung korreliert. Im ZEUS-Programm wurden Patienten zudem teilweise aufgrund erhöhter Entzündungsmarker eingeschlossen, obwohl insbesondere bei chronischer Nierenerkrankung solche Werte auch unabhängig von einer Entzündung der Koronararterien erhöht sein können.

Beide Studien liefern damit vor allem eine methodische Lehre: Ein plausibler Risikofaktor und dessen pharmakologische Beeinflussung sind noch kein Beweis für einen klinischen Nutzen. Die Geschichte der Kardiologie kennt vergleichbare Beispiele, etwa die pharmakologische Erhöhung des HDL-Cholesterols. Surrogatmarker können für Pathophysiologie und Patientenselektion wertvoll sein, müssen aber in randomisierten Endpunktstudien zeigen, dass ihre Veränderung tatsächlich Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Todesfälle verhindert.

Für die Arzneimittelentwicklung dürfte dies Konsequenzen haben. Nach Jahren neuer Investitionen in kardiovaskuläre Targets könnten die Fehlschläge die Bereitschaft verringern, milliardenschwere und langjährige Outcome-Studien zu finanzieren. Zugleich bleibt das medizinische Problem bestehen: Selbst unter konsequenter LDL-Senkung, Blutdruckkontrolle und antithrombotischer Therapie erleiden Patienten weiterhin kardiovaskuläre Ereignisse.

Die Suche nach behandelbaren Ursachen dieses Restrisikos wird daher weitergehen – allerdings mit höheren Anforderungen an Targets, Biomarker und die Auswahl der Patienten.