Beratung nicht ohne Blick in die Fachinfo

Nach Einführung der Coxibe gab es etwa 30 Jahre lang keine wesentlichen Innovationen bei niedermolekularen Wirkstoffen gegen Entzündungen – bis 2012 mit Ruxolitinib (Jakavi®) der erste Januskinase-Inhibitor in Deutschland auf den Markt kam, erklärte Laufer, Professor für Pharmazeutische Chemie und Kinase-Experte von der Universität Tübingen.

Während Ruxolitinib mit Myelofibrose und Polycythaemia vera bislang eher nur bei Nischenindikationen indiziert ist, folgten 2017 mit Tofacitinib (Xeljanz®) und Baricitinib (Olumiant®) gleich zwei Vertreter dieser Klasse mit der Indikation rheumatoide Arthritis. Sie seien von der Wirksamkeit (und dem Preis) den Biologicals ebenbürtig, erläuterte der Referent. 2020 kamen Filgotinib (Jyseleca®) und Upadacitinib (Rinvoq®) ebenfalls gegen rheumatoide Arthritis sowie 2021 Fedratinib (Inrebic®) mit den gleichen Indikationen wie Ruxolitinib hinzu.

Eine zweite Zulassungswelle weiterer JAK-Inhibitoren vor allem in der Dermatologie stehe bevor, kündigte Laufer an. Angepeilte Indikationen sind unter anderem atopische Dermatitis, Psoriasis, Lupus, Vitiligo, Akne inversa und Alopecia areata. Zu erwarten seien sowohl Zulassungserweiterungen, topische Darreichungsformen als auch neue Vertreter dieser Wirkstoffklasse.

Tatsächlich ist Baricitinib bereits seit September 2020 auch bei moderater bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen; ebenso Upadacitinib seit August 2021. Mit Abrocitinib (Cibinqo®) steht der nächste, im Dezember frisch zugelassene JAK-Inhibitor mit der gleichen Indikation in den Startlöchern. 

Auch wenn sie teils selektiv, teils unselektiv an den vier verschiedenen Isoformen der JAK angreifen, sei der klinische Effekt der bislang verfügbaren JAK-Hemmer vergleichbar, erläuterte Laufer. Sie beeinflussen die Signaltransduktion, die durch das extrazelluläre Andocken von verschiedenen Interleukinen, Interferonen und Wachstumsfaktoren an ihren Rezeptoren in der Zellmembran ausgelöst wird, was letztlich zu einer Änderung der Genexpression führt. JAK-Hemmer unterbrechen diesen proentzündlichen Weg.

»Bei den Nebenwirkungen unterscheiden sie sich jedoch«, führte Laufer weiter aus. Die Erhöhung von LDL-Werten sei zum Beispiel kein Klasseneffekt, sondern vor allem bei Baricitinib, Ruxolitinib und Upadacitinib sehr häufig zu sehen. Zu Herpes-zoster-Ausbrüchen komme es häufiger unter Baricitinib, Ruxolitinib und Tofacitinib. Ruxolitinib fällt zum Teil etwas mehr aus der Spur bei Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen. Dies könne jedoch auf die unterschiedliche Indikation bei Patienten mit ganz anderen Voraussetzungen und Vorerkrankungen zurückzuführen sein. Insgesamt beschrieb Laufer die Wirksamkeit als beeindruckend und die Nebenwirkungen als beherrschbar, wenngleich auch nicht harmlos.

»In der Apothekenpraxis ist ein Blick in die Fach- und Gebrauchsinformation wichtig«, so Laufer, da bei allen je nach Schweregrad eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nötig ist. Da JAK-Hemmer über Cytochrom-Enzyme und p-Glykoprotein verstoffwechselt werden und dabei unterschiedliche metabolische Wege gehen, gilt es auch das Interaktionspotenzial zu beachten, zum Beispiel mit Ketoconazol und Rifampicin. Fettreiche Nahrung beeinflusst die Wirkstoffspiegel dagegen nicht, weshalb diese Arzneistoffe unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können.

Während die JAK-Inhibitoren als sehr selektiv für Januskinasen gelten, hat man erstaunlicherweise bei Baricitinib noch zwei Off-Target-Effekte beobachtet: Es hemmt wohl auch die Kinasen AXL, die eine Rolle bei der Aufnahme von Coronaviren in menschliche Zellen per Endozytose spielt, sowie NAK, die sich das Virus für seine Produktion (Virus Assembly) zu nutze macht. Damit wirkt es nicht nur antiinflammatorisch, weshalb es bereits bei schwerem Covid-19 eingesetzt wird, sondern zusätzlich noch antiviral, erklärte Laufer.

Der Antrag auf Zulassungserweiterung ist bei der EMA bereits in Bearbeitung, die WHO empfiehlt die Anwendung von Baricitinib seit letzter Woche und mehr als 30 Studien mit diesem JAK-Hemmer bei Corona-Infektionen laufen noch. »Ich bezweifle, dass es ein Wundermittel bei Covid-19 ist, aber sicherlich eine Bereicherung unseres Arzneimittelschatzes«, so der Referent.