Bei Diltiazem plus DOAK Blutungsrisiko im Blick behalten

Bei Vorhofflimmern werden zur Schlaganfallprophylaxe oft Antikoagulanzien aus der Gruppe der Faktor-Xa-Hemmer angewendet. Dazu zählen auch Apixaban und Rivaroxaban. Um die ventrikuläre Schlagfrequenz bei Herzrhythmusstörungen zu reduzieren, sind zudem Betablocker wie Metoprolol oder der Calciumkanalblocker Diltiazem im Einsatz.

In »JAMA« hat ein Team um Dr. Wayne A. Ray von der Vanderbilt University School of Medicine in Nashville nun die Ergebnisse einer Untersuchung veröffentlicht, die nahelegen, dass die Kombination von Apixaban oder Rivaroxaban mit Diltiazem im Vergleich zur Kombination mit Metoprolol mit einem höheren Risiko für schwere Blutungen einhergeht. Dies scheint demnach vor allem ab einer Diltiazem-Dosis von mehr als 120 mg pro Tag der Fall zu sein. Der Hintergrund: Diltiazem ist ein mäßiger CYP3A4-Hemmer, der den Abbau der beiden direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) hemmt, was deren Effekt verstärken und somit Blutungen verursachen kann.

Die Forscher analysierten Daten von insgesamt 204.155 Menschen mit Vorhofflimmern im Alter von 65 Jahren oder älter. Alle wurden mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt und hatten zudem eine Therapie mit Diltiazem (n = 53.275) oder Metoprolol (n = 150.880) erhalten. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus blutungsbedingter Hospitalisierung und Tod mit Evidenz für kürzlich erfolgte Blutungen.

In der Diltiazem-Gruppe zeigte sich im Vergleich zum Metoprolol-Arm ein erhöhtes Risiko für das Eintreten des primären Endpunkts. Die Hazard Ratio (HR) betrug 1,21. Blickt man nur auf das Risiko für blutungsbedingte Hospitalisierungen, lag die HR bei 1,22, während die Analyse der zweiten Einzelkomponente des primären Endpunkts, die blutungsbedingten Sterbefälle, eine HR von 1,19 ergab.

Ferner fanden die Forscher heraus, dass das Risiko für Blutungen dosisabhängig ist. War die initiale Diltiazem-Dosis höher als 120 mg/d, so lag die HR bei 1,29. Bei niedrigeren Dosen ermittelte man dagegen eine HR von 1,13. Wurden hoch dosiertes und niedrig dosiertes Diltiazem direkt verglichen, betrug die HR für den primären Endpunkt 1,14.

In der Originalpublikation betonen Ray und Kollegen, dass Diltiazem gegenüber Metoprolol auch manche Vorteile aufweise, und schlagen vor, die Interaktion von Apixaban oder Rivaroxaban und Diltiazem besonders bei Hochrisikopatienten, etwa älteren Menschen oder Menschen mit Blutungen in der Vorgeschichte, stärker zu berücksichtigen.

Schaut man in die Fachinformationen der beiden Faktor-Xa-Hemmer, ergibt sich ein unterschiedliches Bild. Bei dem Apixaban-haltigen Präparat Eliquis® heißt es dort: »Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (zum Beispiel Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind.« Der Wortlaut könnte sich hier womöglich zukünftig ändern.

In der Fachinformation Rivaroxaban-haltiger Medikamente wird Diltiazem namentlich nicht erwähnt. Dafür gibt es aber eine Passage zur Wechselwirkung mit moderaten CYP3A4-Hemmern, zu denen auch Diltiazem zählt. In der Fachinformation von Xarelto® heißt es: »Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird, führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3-fachen Anstieg der mittleren C_max. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.«