Statine

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Auslöser für Muskelschmerzen identifiziert

Bei Statinen haben Apotheker sofort eine Nebenwirkung im Kopf: Myopathie, also Schmerzen in der Skelettmuskulatur. Ihre Prävalenz ist durchaus umstritten. In seltenen Fällen kann es zu einer Rhabdomyolyse, also dem Zerfall der quergestreiften Muskulatur kommen. Der Mechanismus der Schmerzentstehung war bislang unklar.

Kürzlich im Fachjournal »Nature Communications« veröffentlichte Daten legen nahe, dass Ryanodinrezeptoren vom Typ 1 (RyR1) in der Skelettmuskulatur auch als Target für Atorvastatin dienen. Ein Team um Dr. Steven Molinarolo von der University of British Columbia in Vancouver konnte in kryoelektronenmikroskopischen Untersuchungen von Skelettmuskelzellen von Kaninchen und Schweinen Hinweise auf den Angriffspunkt ausmachen.

RyR1 ist ein Ionenkanal, der im sarkoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist. Durch Kopplung mit dem L-Typ-Calciumkanal CaV1.1 öffnet sich der RyR1-Rezeptor. In geöffnetem Zustand strömt Calcium aus und es kommt zur Kontraktion des Muskels.

Atorvastatin scheint ebenfalls in der Lage zu sein, direkt an den Rezeptor zu binden. Dabei bindet zunächst ein Molekül und initiiert die Rezeptoröffnung. Anschließend binden zwei weitere Moleküle – sowohl an RyR1 als auch an die benachbarten Statin-Moleküle, wodurch das Öffnen der Pore ausgelöst wird. Allerdings verkeilen sie dadurch den offenen Rezeptor, so dass sich dieser nicht mehr schließen kann.

Interessanterweise bindet Atorvastatin mit seiner hydrophoben Domäne an den RyR1-Rezeptor – die Bindung an die HMG-CoA-Reduktase, die für den cholesterolsenkenden Effekt verantwortlich ist, erfolgt über die hydrophile 3,5-Dihydroxy-Heptansäuregruppe. Über eine Modifikation der Statine könne daher das Risiko für muskuläre Nebenwirkungen vermieden werden, schreiben die Wissenschaftler.

Doch warum hat nur ein Teil der Patienten Probleme? Mehrere Fallstudien legen nahe, dass bei Patienten mit Statin-induzierter Myopathie eine RyR1-Mutation vorliegt. Solche Mutationen könnten besonders anfällig für das Auftreten von Myopathien machen. Das erklärt, warum nur ein Teil der Patienten tatsächlich Myopathien entwickelt.

Eine Studie der Arbeitsgruppe um Paul J. Isackson von der State University of New York in Buffalo aus dem Jahr 2018 unterstrich die Vermutung. Die Forschenden identifizierten bei 16 Prozent der untersuchten Patienten mit schwerer Statin-induzierter Myopathie 12 Mutationen innerhalb der Gene für RYR1 und CaV1.1. Statin-tolerante Kontrollgruppen wiesen nur ein Viertel dieser pathogenen Varianten auf.

Eine 2022 im »British Journal of Pharmacology« veröffentlichte Studie von Dr. Chris Lindsay von der Universität Oxford legt zudem einen Klasseneffekt nahe. Alle im Vereinigten Königreich verfügbaren Statine – Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Rosuvastatin – waren in der Lage, skelettale RyR1-Rezeptoren zu aktivieren. Die Forscher nutzten aus Skelettmuskelzellen von Schafen, Mäusen und Kaninchen isolierte RyR1-Kanäle, die in Bindungsessays eingebracht wurden.

Alle Statine konnten die RyR1-Aktivität im Konzentrationsbereich von 100 bis 250 nM im einfachen [3H]Ryanodin-Bindungsassay signifikant erhöhen. Das bereits 2001 vom Markt genommene Cerivastatin zeigte die stärkste Aktivierung des Rezeptors.

2020 zeigte eine Untersuchung an der Charité Berlin mit menschlichen Zellkulturen, dass Simvastatin und Rosuvastatin die Regulation von 1800 Genen und infolgedessen auch die Produktion von 900 Proteinen beeinflussen können. Die Gruppe um Dr. Anke Grunwald konnte zeigen, dass verschiedene Prozesse in den Muskelzellen gestört werden. Dazu zählen die Cholesterolbiosynthese, der Fettsäurestoffwechsel sowie Proliferation und Differenzierung menschlicher Muskelzellen. Da auch Muskelzellen eine vollständige enzymatische Ausstattung zur Cholesterolsynthese besitzen, greifen Statine auch dort hemmend ein.

Hinzu kommt eine Beeinträchtigung der Synthese von Eicosanoiden, die unter anderem an der Entwicklung differenzierter Muskelzellen aus Muskelvorläuferzellen, aber auch an der Schmerzentstehung beteiligt sind. Insbesondere wurde eine Herunterregulation der Cyclooxigenase-1 beobachtet, was mit einer verminderten Bildung von Prostaglandinen einhergeht. Dabei zeigte Simvastatin einen deutlich stärkeren Effekt als Rosuvastatin.

Die Zugabe spezifischer Eicosanoide konnte die negativen Effekte teilweise umkehren. Daraus schlossen die Wissenschaftler, dass eine zur Statintherapie begleitende Gabe von Omega-Fettsäuren oder Eicosanoid-Analoga einen protektiven Effekt auf die Muskelzellen haben könnte.

Ungeachtet dieser und der neuen Erkenntnisse zum Skelettstoffwechsel sind Statine ein unverzichtbarer Bestandteil des Arzneimittelschatzes, zumal für Patienten mit »echter« Statin-Unverträglichkeit andere Arzneistoffklassen zur Verfügung stehen. Das Wissen um diese Mechanismen kann aber einerseits zur Therapiesicherheit beitragen, andererseits Wege für die Entwicklung modifizierter Arzneistoffe aufzeigen.