Pharmazeutische Zeitung online
Publikations-Bias

Wenn Puzzleteile fehlen

15.12.2009  17:12 Uhr

Von Gerd Leidig, Köln / Die selektive, verzögerte oder auch fehlende Veröffentlichung klinischer Studien ist ein weitverbreitetes Problem. Ein aktuelles Beispiel für diesen »Publikations-Bias« (engl. für Verzerrung) sind die Veröffentlichungen zu dem Antidepressivum Reboxetin.

Für die Nutzenbewertung des Präparates lagen dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nach Anfrage beim Hersteller zunächst nur Daten zu etwa 1600 Patienten vor, die mit dem Antidepressivum Reboxetin (Edronax®) behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser öffentlich zugänglichen Studien suggerierten dem Institut zufolge einen Nutzen.

Doch fehlende Daten legte der Hersteller erst unter öffentlichem Druck vor. In die Beurteilung gingen schließlich insgesamt 17 Studien mit 5100 Patienten ein, also zwei Drittel mehr als dem IQWiG ursprünglich bekannt waren. Anhand dieser Daten kam das Institut zu dem Schluss, dass ein Nutzen für Reboxetin nicht belegt ist. Institutsleiter Professor Dr. Peter Sawicki forderte daher anlässlich des Herbstsymposiums des IQWiG Ende November in Köln erneut die EU-weite Verpflichtung zur Veröffentlichung aller durchgeführten Studien, um zu einer angemessenen Bewertung von Arzneimitteln kommen zu können.

 

Die Guten werden veröffentlicht

 

Klinische Studien gelten in der Form der sogenannten randomisierten, kontrollierten Studien als Goldstandard, um zu gesicherten Erkenntnissen in der Medizin zu gelangen. Sie dienen den Zulassungsbehörden zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln und sind zudem als Phase-IV-Studien integraler Bestandteil der Konzepte zur Arzneimitteltherapiesicherheit. In der Vergangenheit musste allerdings immer wieder festgestellt werden, dass die nicht vollständige oder fehlerhafte Darstellung von Studienergebnissen zu falschen beziehungsweise verzerrten Bewertungen von Arzneimitteln geführt hat. Erick Turner und seine Kollegen vom Portland Veterans Affairs Medical Center analysierten 74 bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA registrierte Studien zur Wirksamkeit von Antidepressiva, die von der pharmazeutischen Industrie unterstützt wurden (1). Das Ergebnis: 37 von 38 für das Prüfpräparat positiv ausgefallene Studien wurden anschließend publiziert, während von den 36 Studien mit negativem Ergebnis lediglich drei veröffentlicht wurden beziehungsweise elf im Nachhinein als positiv umgedeutet wurden.

 

In einer systematischen Übersichtsarbeit konnten Joel Lexchin und seine Kollegen von der kanadischen York-Universität in Toronto anhand von weit mehr als 2000 Studien aus der Zeit zwischen 1966 und 2002 zeigen, dass bei Industrie-gesponsorten Studien im Vergleich zu unabhängigen Untersuchungen viermal häufiger das Arzneimittel positiv dargestellt wurde (2).

 

Neben dem Nachweis der Wirksamkeit von Arzneimitteln sind die mit der Einnahme verbundenen unerwünschten Wirkungen von großem Interesse. Diese nicht zu nennen, führt auch zu einer Verzerrung der Sicht. Dass dies gar nicht selten der Fall ist, zeigten Isabelle Pitrou und ihre Mitarbeiter von der Université Denis Diderot in Paris in einer Veröffentlichung von Oktober (3). Die Analyse von 133 RCT-Studien aus dem Jahr 2006, die in sechs führenden Fachzeitschriften publiziert wurden, ergab, dass bei 11 Prozent keine UAW erwähnt wurden. Zudem fand sich bei 27 Prozent kein Hinweis auf die Schwere der UAW. Bei 47 Prozent der untersuchten Studien wurde nicht erwähnt, ob und wie viele Teilnehmer wegen UAW aus der Studie vorzeitig ausgeschieden sind. Bei 32 Prozent wurde die Systematik der UAW hinsichtlich Schwere, Häufigkeit und Signifikanz verkürzt.

 

Ein Problem für die Berichterstattung ist die weitverbreitete Finanzierung der Studien durch die Industrie. In Dänemark beispielsweise konnten Forscher um Peter C. Gøtzsche, dem Leiter des Nordic Cochrane Centers in Kopenhagen, für das Jahr 2004 anhand von 44 Studien bei 93 Prozent einen Einfluss der Firmen auf die Ergebnisdarstellung nachweisen (4). Bei 61 Prozent besaß die Firma die Datenhoheit und/oder musste das Manuskript erst freigeben, und in 32 Prozent wurde ein Review vom Sponsor durchgeführt. Interessenkonflikte können sich zusätzlich daraus ergeben, wenn die Autoren Angestellte der Herstellerfirma sind. Als Beispiel nannte der Herausgeber des Arznei-Telegramms, Werner Becker-Brüser, auf der IQWiG-Tagung eine 2007 im Fachjournal »The Lancet« veröffentlichte Studie zu einem Pan­­demie-Grippeimpfstoff: Drei der acht Autoren waren Mitarbeiter der Herstellerfirma (5). Verschleiert werden Interessenkonflikte im Fall von Gosthwriting, wenn Autoren im Namen von anderen Personen schreiben. Einer Untersuchung von Gøtzsche und seinen Mitarbeitern zufolge ist dies ein verbreitetes Phänomen. Laut ihrer Untersuchung konnten bei 75 Prozent der Industrie-initiierten randomisierten Studien Hinweise auf Ghostwriter gefunden werden (6).

 

Zu den Schwierigkeiten aufgrund einer fehlerhaften oder einseitigen Berichterstattung, den Nutzen einer Arzneimitteltherapie angemessen bewerten zu können, tritt das Problem der verzögerten oder gar ausbleibenden Veröffentlichung. Fast ein Viertel aller klinischen Studien, die bei der FDA im Jahr 2001 dem Zulassungsantrag für neue Arzneimittel beigefügt wurden, sind auch fünf Jahre nach der Zulassung noch nicht in den medizinischen Fachzeitschriften publiziert worden (7).

 

Auch aus der Sicht der Teilnehmer an klinischen Studien und der von der Arznei­therapie nach der Zulassung betroffenen Patienten sollte den Risiken und Nebenwirkungen des Publikations-Bias entgegengewirkt werden, forderte Becker-Brüser auf der Tagung. Als Lösungsmöglichkeiten schlug er neben der erwähnten Veröffentlichungspflicht aller Studiendaten vor, die Unabhängigkeit der Studien von Industrieinteressen zu gewährleisten und die persönliche Haftung wissenschaftlicher Autoren und verantwortlicher Firmenmanager bei nachgewiesener Datenmanipulation einzuführen. / 

 

Literatur beim Verfasser

Mehr von Avoxa