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Arzneimittelentwicklung

Zufallsfunde

20.12.2016
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Von Martina Keller / Der Zufall spielt bei der Entwicklung ­neuer Medikamente eine große Rolle. Viele Entdeckungen ­gelangen ­völlig unerwartet. Etwas Wichtiges finden, obwohl man es nicht sucht. Dafür gibt es den Fachbegriff Serendipität. Doch Glück ­allein ist es nicht, es braucht Forscher mit wachem ­Verstand und langem Atem, um die Gunst der Stunde zu nutzen.

Hedda liegt friedlich neben ihrem Bruder im Kinderwagen, fünf Monate ist sie alt, ein Zwilling. Ihre Mutter hat sie zur Kontrolle in die Kieler Hautklinik ­gebracht. Hedda hat an der unteren Lippe ein Hämangiom, einen Blutschwamm. Haselnussgroß war er, als das Kind vier Monate alt war. Die Ärzte konnten nicht ausschließen, dass die Geschwulst weiter wachsen würde.

 

Noch vor wenigen Jahren hätte Hedda eine nebenwirkungsreiche, aber wenig Erfolg versprechende Behandlung mit einem Cortison-Präparat über sich ergehen lassen müssen. Doch nun bekommt die kleine Patientin in regelmäßigen Mini-Portionen einen Saft, der nach Gummibärchen riecht. Er enthält den Wirkstoff Propranolol, einen altbewährten Betablocker, der eigentlich bei koronarer Herzkrankheit oder Bluthochdruck eingesetzt wird. Heddas Arzt ist zufrieden mit ihrer Entwicklung. Nach vier Wochen Therapie ist der Blutschwamm kaum noch zu sehen.

Es ist der Aufmerksamkeit einer französischen Hautärztin zu verdanken, dass Hedda so effektiv geholfen werden kann. Christine Léauté-Labrèze behandelte an einer Klinik in Bordeaux einen Säugling mit einem großen Blutschwamm an der Nase. Als das Kind zusätzlich Herzprobleme entwickelte, erhielt es Propranolol. Bereits einen Tag nach Therapiebeginn fiel der Ärztin auf, dass der Blutschwamm verblasste und weicher wurde. In der Folge begann die Geschwulst dahinzuschmelzen.

 

Sollte der Betablocker auch gegen Hämangiome wirksam sein? Das Team von Léauté-Labrèze testete dies bei zehn weiteren Kindern – mit Erfolg. 2008 veröffentlichten die Franzosen ihre Fallstudie im New England Journal of Medicine. Sechs Jahre später ließ die Europäische Arzneimittelbehörde den Wirkstoff zu, um schwere Hämangiome bei Kindern zu behandeln. Eine Zufallsentdeckung, die kleinen Patienten und ihren Eltern viel Leid erspart.

 

Zufällig erfolgreich

 

Die Medizingeschichte kennt viele Beispiele für Entdeckungen, die zufällig gelangen. Sie benutzt dafür den Ausdruck Serendipität. Er ist aus einem orientalischen Märchen abgeleitet: Die drei Prinzen von Serendip – ein alter Name für Sri Lanka – entdecken auf ihren Reisen mit viel Glück und Wagemut ständig Dinge, nach denen sie gar nicht gesucht haben.

 

So ging es auch dem Chemiker Barnett Rosenberg, als er in den 1960er-Jahren herausfinden wollte, wie Wechselstrom auf Escherichia coli wirkt. Sein Versuch ergab, dass das Zellwachstum der Bakterien gehemmt wurde. Allerdings deckte Rosenberg durch geduldige Detektivarbeit auf, dass die Ursache dafür nicht etwa der Wechselstrom war, sondern eine komplexe Verbindung, die sich unerwartet aus den Platinelektroden gebildet hatte. Cisplatin ist heute ein wichtiges Zytostatikum in der Krebstherapie.

 

Silber gesucht und Gold gefunden – das gibt es bis heute in der Medizin. Dabei glaubte man in den vergangenen Jahrzehnten, die Zeit der absichtslosen Entdeckungen sei vorbei. Molekularbiologie und Genetik hatten neue Einblicke in die Mechanismen der Krankheitsentstehung ermöglicht. Nun sahen Wissenschaftler die Zukunft der Arzneimittelentwicklung im zielgerichteten Design von Wirkstoffen. Pharmafirmen bauten automatisierte Forschungsanlagen, um die Medikamentenentwicklung zu industrialisieren. Ein Gen, ein Patent, ein Produkt: So lautete die simple Formel, die für medizinische Innovationen garantieren sollte.

 

Heute sind nicht nur kritische Köpfe wie der Bremer Pharmakologe Bernd Mühlbauer davon überzeugt, dass »mechanistischer Molekülglaube« der komplexen Biologie vieler Erkrankungen nicht gerecht wird. Gerade bei den großen Entdeckungen sei meist ein Zufallsmoment im Spiel, sagt Mühlbauer, Vorstandsmitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Man brauche deshalb Querdenker, Forscher mit wachem Blick für Ergebnisse, die das Lehrbuchwissen gerade nicht bestätigen. Ein missglücktes Experiment sei schon oft die Geburtsstunde neuer Erkenntnisse gewesen.

 

Flemings berühmte ­Entdeckung

Ein eindrucksvolles Beispiel dafür ist die berühmte Entdeckung des schot­tischen Bakteriologen Sir Alexander Fleming. 1928 untersuchte er in seinem Labor Staphylokokken. Eine von mehreren Proben war mit Pilzsporen verunreinigt. Als Fleming sie wegwerfen wollte, fiel ihm auf, dass überall dort, wo sich der Pilz ausbreitete, keine Bakterien zu finden waren. Er züchtete den Pilz in Kultur und fand heraus, dass dieser ein Gift produzierte, das eine Vielzahl weiterer Krankheitserreger ­tötete: Streptokokken, Meningokokken und das Diphtheriebakterium.

 

Fleming nannte die Substanz Penicillin, nach dem Pilz Penicillium notatum, von dem sie stammte. Als er seine Forschungsergebnisse 1929 im British Journal of Experimental Pathology veröffentlichte, erwähnte er den möglichen therapeutischen Nutzen seiner Entdeckung. Es verging mehr als ein Jahrzehnt, ehe Penicillin in größeren Mengen produziert wurde – für Soldaten des Zweiten Weltkriegs. Seither hat das Antibiotikum Millionen von Menschen das ­Leben gerettet.

 

Mittlerweile sind viele Erreger resistent, und wirklich neue Antibiotika sind eine Rarität. Man kann damit kaum Geld verdienen, weil die Präparate sparsam eingesetzt werden müssen – sonst entstehen neue Resistenzen.

Doch vielleicht kommt den Forschern auch diesmal der Zufall zu Hilfe. Tübinger Bakteriologen sind einer neuen ­Antibiotika-Klasse auf der Spur. »Wir haben gar nicht danach gesucht«, sagte Andreas Peschel vom Interfakul­tären Institut für Mikrobiologie und ­Infektionsmedizin in Tübingen dem ­Recherchebüro Correctiv.

 

Peschel und seine Kollegen hatten Schnupfenproben und Abstriche von menschlichen Nasen gesammelt und Dutzende von Bakterienarten darin entdeckt. Dabei fiel ihnen auf, dass der Keim Staphylococcus aureus nur selten zu finden ist, wenn zugleich das Bakte­rium Staphylococcus lugdunensis zugegen ist. Von 187 Krankenhauspatienten hatten 60 den einen Keim und 17 den anderen. Nur bei einem einzigen Patienten fanden sich beide Arten gleichzeitig. Die Forscher wollten wissen, warum das so ist, und entdeckten, dass Staphylococcus lugdunensis einen bisher unbekannten antibiotischen Wirkstoff produziert. Sie nannten ihn Lugdunin.

 

Es handelt sich um ein relativ großes Molekül mit einer bisher unbekannten Ringstruktur. »Normalerweise werden Antibiotika nur von Bodenbakterien und Pilzen gebildet«, sagt Peschel, dessen Labor auf die Biologie des Staphylokokken-Erregers spezialisiert ist. »Dass auch die menschliche Mikroflora eine Quelle für antimikrobielle Wirkstoffe sein kann, ist eine neue Erkenntnis.« ­Experimente im Labor ergaben, dass Lugdunin in der Lage ist, selbst multi­resistente Erreger zu bekämpfen, bei denen viele klassische Antibiotika mittlerweile wirkungslos sind. In Versuchen mit Mäusen konnten Hautinfektionen geheilt werden.

 

Peschel und sein Team wollen nun therapeutische Anwendungen beim Menschen für Lugdunin finden. Denkbar sei zum Beispiel, Risikopatienten mit harmlosen Lugdunin-bildenden Bakterien zu besiedeln, um so das Risiko von MRSA-Infektionen (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) vorbeugend zu senken. Der Weg zum ­Medikament ist allerdings noch weit. Vor allem müssen alle möglichen Wechselwirkungen im menschlichen Körper genau untersucht werden.

Laut der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA hat selbst ein Wirkstoffkandidat, der bereits an jungen gesunden Probanden getestet wurde, nur eine Chance von 8 Prozent, es auf den Markt zu schaffen. Dennoch macht der Fund Hoffnung für den schwierigen Weg zu neuen Antibiotika. Und er zeigt: Für echte Innovationen braucht es Glück, Grundlagenforschung und Wissenschaftler mit einem langen Atem.

 

Bakterien im ­Magengewebe?

 

Den langen Atem haben die Australier Robin Warren und Barry Marshall nun wirklich bewiesen. Als sie 2005 den Medizin-Nobelpreis erhielten, hatten sie ein Vierteljahrhundert Forschung hinter sich und Zeiten, da beide für verrückt erklärt wurden. Die Geschichte beginnt am 11. Juni 1979. Warren, ein Pathologe, erinnert sich an das Datum, weil es sein Geburtstag ist. Bei einer Routineuntersuchung im Labor fiel ihm etwas Ungewöhnliches auf. Auf einer Gewebeprobe von einem Magengeschwür entdeckte er eine bläuliche Linie, die »etwas komisch aussah«. Als er die Linie unter stärkerer Vergrößerung anschaute, stellte er fest, dass sie aus lauter Bakterien bestand.

 

Bakterien in Magengewebe? Das galt zur damaligen Zeit als ausge­schlossen, weil man glaubte, die Magen­säure töte jeden Erreger ab.

 

Mit der Entdeckung begann für Warren eine einsame Zeit. Während der ersten zwei Jahre nahm nur seine Frau ihn ernst. Sein Chef war nicht mal in der Lage, die bläuliche Linie zu sehen, was Warren anstachelte, ein neues Färbemittel zu finden, das die Bakterien noch deutlicher hervortreten ließ. Er begann außerdem, archivierte Gewebeproben von Magengeschwüren zu sichten. Auf 30 Prozent der Proben fand er das noch unbekannte Bakterium.

 

Meist arbeitete Warren in seiner Freizeit an seiner Entdeckung. Von den Fachkollegen konnte er nicht viel ­Unterstützung erwarten, weil seine ­Erkenntnisse der medizinischen Schulmeinung widersprachen: »Es war ein Bakterium, von dem sie ›wussten‹, dass es dort nicht existieren konnte, und es löste eine Krankheit aus, von der sie ›wussten‹, dass sie eine andere Ursache hatte«, erinnert er sich. Man glaubte seinerzeit, dass Magengeschwüre durch Stress ausgelöst würden: »Es war, als wenn die Erde immer noch eine Scheibe wäre.«

1981 fand Warren einen Mitstreiter, den jungen Mediziner Barry Marshall, der auf der Suche nach einem wissenschaftlichen Projekt war. Marshall sei der Erste gewesen, der sich ernsthaft für seine Arbeit interessierte, sagt Warren. Der Kollege sichtete Krankenakten von Patienten und fand heraus, dass die Bakterieninfektion häufig mit ­Magenschleimhautentzündungen, Geschwüren und Krebs einherging. Es gelang Marshall, eine Gewebekultur des Magenbakteriums anzulegen, was nicht einfach war, weil es sehr langsam wuchs. Erst nach zeitaufwendigen Analysen war klar, dass es sich um eine bis dahin unbekannte Bakterienart handelte. Sie bekam den Namen Helicobacter pylori – wegen ihrer spiralig gekrümmten Form.

 

Die Fachwelt allerdings hielt noch immer an den alten Dogmen fest. Bei einem Treffen der Australischen Gas­troenterologischen Gesellschaft durften Warren und Marshall nicht vor­tragen. Eine Veröffentlichung in der ­renommierten Medizinerzeitschrift »The Lancet« stieß auf unverminderte Skepsis. Denn Helicobacter pylori führte nur bei einem Teil der Infizierten zu einem Magengeschwür. Die Experten glaubten nicht, dass der Keim die Magen­erkrankung tatsächlich verursachte.

 

Da griff Marshall zu einem heroischen Mittel. Im Juli 1984 schluckte er frische Helicobacter-Bakterien. Eine Woche später begann sein Bauch zu grummeln und er musste sich ständig übergeben. Acht Tage war Marshall so krank, dass an Schlafen kaum zu denken war. Dann ließ er dokumentieren, dass er unter einer Magenschleimhautentzündung litt, und kurierte sich mit einem Antibiotikum.

 

Lustvoller Nebeneffekt

 

In seltenen Fällen kann es auch mal schnell gehen mit der wissenschaft­lichen Anerkennung. Beim Wirkstoff Sildenafil fiel den Forschern der Erfolg gewissermaßen in den Schoß.

 

Der Stoff ist besser bekannt unter dem Handelsnamen Viagra® und wurde ursprünglich als Mittel gegen die koronare Herzerkrankung entwickelt. Die Forscher hofften, Sildenafil könne die Gefäße im Herzen entspannen und so die Beschwerden der Angina pectoris lindern. Doch die Studien verliefen ziemlich enttäuschend. Manch männlicher Proband war trotzdem entzückt, weil ihm Sildenafil vermehrt zu Erektionen verhalf. Viele Männer wollten die restlichen Medikamente nach Studien­ende nicht mehr herausgeben. Unbekannte brachen sogar in ein Sildenafil-Labor ein, um sich den Wirkstoff zu ­beschaffen.

Pfizer startete daraufhin Pilotstudien mit Sildenafil zur Behandlung von Erek­tionsstörungen. Noch während der Erprobungsphase erhielt die Forschungs­abteilung Hunderte von Dankesbriefen beglückter Probanden. 1998 wurde Viagra® in den USA und Europa zugelassen. Weit mehr als eine Million Männer sollen das Mittel in Deutschland bereits verordnet bekommen haben.

 

Inzwischen ist in den USA auch ein Wirkstoff zugelassen, der das sexuelle Verlangen bei Frauen vor der Menopause steigern soll. Flibanserin wurde wie Sildenafil zufällig entdeckt. Die deutsche Firma Boehringer Ingelheim hatte den Wirkstoff getestet, um Depressionen bei Männern und Frauen zu behandeln. Dafür taugte er nicht – als Nebenwirkung fiel jedoch auf, dass Probanden ihre sexuelle Lustlosigkeit verloren, die oft mit Depressionen verbunden ist. Also konzentrierte sich Boehringer darauf, diesen Effekt bei Frauen zu untersuchen. Zwei Zulassungsstudien fielen enttäuschend aus. Flibanserin wirkte nicht besser gegen Lustlosigkeit als ­Placebo.

 

Ein Ausschuss der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA kam 2010 zu der Einschätzung, die Wirksamkeit als luststeigerndes Mittel sei durch die Studiendaten nicht ausreichend belegt. Zudem werde das Präparat vergleichsweise schlecht vertragen. Mit 11 zu 0 Stimmen sprachen sich die ­Gutachter gegen die Zulassung aus. Boehringer gab daraufhin auf und verkaufte die Rechte für Flibanserin an die amerikanische Firma Sprout Pharmaceuticals in North Carolina. Das eigens zur Vermarktung des Mittels ­gegründete Unternehmen schaffte es nach weiteren Rückschlägen und intensiver Lobbyarbeit: Im August 2015 ließ die FDA Flibanserin in den USA zu – trotz geringer Wirksamkeit, diversen Nebenwirkungen und grundsätzlichem Zweifel daran, ob die sexuelle Lustlosigkeit der Frau überhaupt behandlungsbedürftig sei.

 

Mythos von der Osterinsel

 

Manche Geschichte taugt zum Mythos, selbst wenn die Entdeckung am Ende nicht alle Hoffnungen einlöst. So verhält es sich mit dem Krebsmedikament Everolimus, dessen Geschichte auf Rapa Nui beginnt, der Osterinsel im südöstlichen Pazifik. In den 1960er-Jahren nahm ein Forscherteam aus Kanada dort Bodenproben – auf der Suche nach wirksamen Naturstoffen. Die Proben gingen an ein Labor im kanadischen Montreal, wo es dem indischen Wissenschaftler Surendra Sehgal 1972 gelang, aus einer Bakterienkultur eine neue Substanz zu isolieren, die wirksam gegen Pilze war. Sehgal nannte sie Rapamycin – wegen des Fundorts.

 

Bald stellte sich heraus, dass Rapamycin auch körpereigene Abwehrkräfte unterdrücken konnte. Damit wurde es interessant für die Transplantationsmedizin: Sie braucht solche Wirkstoffe, um Organabstoßungen zu verhindern. Neugierig, ob Rapamycin noch mehr Wirkungen haben könnte, schickte Sehgal eine Probe in die USA an das ­Nationale Krebs-Institut. Die Antwort: Rapamycin zeige eine »sagenhafte ­Aktivität« gegen Krebszellen.

Damit wäre die Geschichte beinahe zu Ende, denn Anfang der 1980er-Jahre wurde das Labor in Montreal geschlossen. Doch Sehgal gelang es, eine Charge von Rapamycin an seinen neuen Arbeitsplatz in Princeton zu retten. Einige Jahre später erkrankte der Wissenschaftler an Darmkrebs. Er soll Rapamycin, das mittlerweile unter dem Wirkstoffnamen Sirolimus für die Transplantationsmedizin zugelassen war, noch selbst gegen seine Metastasen getestet haben. Gerettet hat es ihn nicht, er starb im Jahr 2003.

 

Neue Erkenntnisse in der Tumorbiologie überzeugten Manager des Novartis-Konzerns, Rapamycin als Krebsmedikament zu untersuchen. Grundlagenforscher hatten herausgefunden, was in menschlichen Zellen passiert, wenn Nierengewebe hemmungslos zu wuchern beginnt. Insbesondere ein bestimmtes Eiweiß, das Wachstum und Vermehrung der Zellen regulieren hilft, ist dann im Übermaß vorhanden, und genau dagegen ist Rapamycin wirksam. Sie nannten das Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin).

 

Mittlerweile ist Everolimus, ein ­Abkömmling von Rapamycin, bei mehreren Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen. Durchschlagende Erfolge hat das Mittel nicht gebracht. Zum Beispiel ist nicht belegt, ob Everolimus das Leben der Patienten mit Nierenkrebs tatsächlich verlängert.

 

Zufall als verlässliche ­Größe

 

Es ist eben schwierig, in der Medizin einen Durchbruch zu erzielen. Zumal wenn ganze Indikationsgebiete in der Forschung links liegen gelassen werden. Dringend benötigte neue Medikamente für Leiden wie Parkinson oder Depression und erst recht für die in ärmeren Ländern verbreiteten tropischen Krankheiten sind nicht in Sicht. Die Grundlagenforschung sei vernachlässigt worden, sagt der Bremer Pharmakologie-Professor Bernd Mühlbauer. Zu oft definiere die Pharmaforschung ihre Ziele zu eng und konzen­triere sich auf den kommerziellen Erfolg. Daraus resultieren Varianten eines bereits zugelassenen Moleküls. »Wir brauchen aber nicht den 20. Betablocker oder den 17. Calcium-Antagonisten.«

 

Vielleicht sollten sich die Hersteller einmal mit der Geschichte großer Entdeckungen und den Lehren daraus befassen: Der so unberechenbare Zufall ist in gewisser Weise eine durchaus verlässliche Größe. Er muss nur die Chance bekommen, sich zu zeigen und erkannt zu werden. /

Die Autorin

Martina Keller studierte Geschichte und Philosophie und arbeitet als freie Journalistin in Hamburg mit dem Themenschwerpunkt Medizin und Wissenschaft. Martina Keller ist Gutachterin bei medien-doktor.de, einer Initiative für mehr Qualität im Medizinjournalismus. Mehrfach wurden ihre Arbeiten mit Journalisten-Preisen ausgezeichnet. 2016 erhielt sie den Expopharm-Medienpreis in der Kategorie »Pharmazie und Forschung«.

 

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Martina Keller

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