Stellungnahme des NRF |
 | 18.12.2006 15:29 Uhr |
Stellungnahme des NRF
Von Antje Lein und Holger Reimann
Da in Deutschland nur etwa alle fünf bis zehn Jahre Experimentaldaten zur rezepturmäßigen Kapselherstellung aus pharmazeutischen Instituten oder Apotheken veröffentlicht werden (1-4), begrüßen wir die lebhafte aktuelle Diskussion. Leider kreuzt sich die Publikation mit wichtigen Anregungen und Kritik aus Düsseldorf zeitlich mit der NRF-Lieferung 2006.
Weil darin die Monographie 26.3. aktualisiert und ausgetauscht worden ist (5), können zwei berechtigte Einwände gegen die alte Vorschrift nicht mehr in jeder Apotheke nachvollzogen werden: der zu hohe Dosisbereich und die Beschreibung der Pulverbeschaffenheit, die sich unbeabsichtigt als Aufforderung zu aufwendigen apparativen Inprozessprüfungen missverstehen ließ. Nach Berücksichtigung dieser von Professor Breitkreutz freundlicherweise bereits vorab an das NRF gegebenen Hinweise meinen wir: Das »Imprägnierungsverfahren« verbessert die Richtigkeit des Gehaltes und es verringert tatsächlich den Aufwand gegenüber der »klassischen Pulververreibung«. Der relativ hohe Arbeitseinsatz zur Vermahlung des Füllmittels bis zur Schüttdichte 0,5 g/ml darf nicht einseitig dem »Imprägnierungsverfahren« angelastet werden. Auch für Methode B der DAC-Anlage G muss die Schüttdichte spezifiziert sein, wobei der Bereich der NRF-Inprozessprüfung mit gut verriebenem Standardfüllmittel nicht nur erreicht, sondern zum Teil unterschritten wird (2). Um Säuglinge vor gastrointestinalen Nebenwirkungen durch unnötig hohe Füllmittelgaben zu bewahren, soll eine Kapsel der Größe 1 grundsätzlich nicht mit mehr als 0,25 g befüllt werden.
Mit eigenen Befunden nicht zu vereinbaren sind allerdings die berichtete Schüttdichtenerhöhung nach der Imprägnierung sowie der hohe Kapselinhalt in den Abbildungen, der außerhalb des in der NRF-Vorschrift genannten Bereiches von 0,200 bis 0,250 g liegt.
Zweifellos sollen Vorbehalte gegen organische Lösemittel ernst genommen und ausgeräumt werden. Im Falle des Aceton jedoch verschwindet die angeführte, im schlimmsten Falle täglich eingenommene Menge von 0,09 mg Aceton im Bereich der physiologischen Schwankung (6): Beim Blutvolumen von etwa 80 ml/kg Körpermasse haben normalerweise Neugeborene mit 3 kg Körpermasse im Mittel bereits 3 mg Aceton (je nach Ernährungssituation zwischen etwa 0,2 und 9 mg) im Blutkreislauf, Zweijährige mit 10 kg Körpermasse und dem Plasmavolumen von etwa 52 ml/kg Körpermasse etwa 6 mg Aceton (6). Lösemittelreste dieser Größenordnung in der Tagesdosis wären auch beim Trocknungsverlust von 2 g Füllgut im Zuge der NRF-Methodenvalidierung aufgefallen (7).
Die Düsseldorfer Werte und der ZL-Ringversuch bestätigen systematisch zu niedrige Gehalte bei der rezepturmäßigen Kapselherstellung, wobei der relative Wirkstoffschwund aufgrund der übereinstimmend interpretierten Ursachen erwartungsgemäß größer ist, wenn nur eine geringe Anzahl und/oder kleine Kapseln hergestellt werden (8, 9). In den Niederlanden besteht deshalb die sicherlich wenig populäre Empfehlung von Mindestansatzmengen (8, 9), während in einzelnen deutschen PTA-Schulen schon seit Jahren ein 5-prozentiger Produktionszuschlag für den Wirkstoff gelehrt wird. Tatsächlich könnte der jetzt aus der Heinrich-Heine-Universität gemachte Vorschlag von 2 Prozent für Kleinansätze noch zu gering sein, und vielleicht müsste er nach Ansatzgröße, Füllmittel und Technik differenziert werden, um die neue Arzneibuchprüfung 2.9.40 sicher zu halten, welche erstmalig Dosis, Streuung und Stabilität des Wirkstoffes in einer Prüfstatistik bündelt. Für fundierte Empfehlungen reichen die NRF-intern vorliegenden und die wenigen bisher publizierten Daten aber nicht aus (1-4).
Literatur bei Verfassern
Ansprechpartner im NRF:
Antje Lein, Dr. Holger Reimann
Neues Rezeptur-Formularium (NRF)
Pharmazeutisches Laboratorium
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
