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Doxepin-50-mg-Kapseln im Vergleich

13.12.2005
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ZL-Reihenuntersuchung

Doxepin-50-mg-Kapseln im Vergleich

von Sylvia Grebe, Kerstin Bohlmann, Manfred Reinhardt, Michael Ihrig und Manfred Schubert-Zsilavecz, Eschborn

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat sechs Doxepin-Präparate verglichen und sie auf ihre pharmazeutische Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung beurteilte das ZL die Gleichförmigkeit der Masse, die Identität, den Gehalt und das In-vitro-Freisetzungsverhalten.

 

Der Wirkstoff Doxepin liegt als Gemisch aus einem E- und einem Z-Isomer mit einem Anteil des Z-Isomers von circa 15 Prozent vor. Es zählt zur Gruppe der tricyclischen Antidepressiva, deren Wirkmechanismus durch den Eingriff in den Stoffwechsel biogener Amine gekennzeichnet ist. Die antidepressive Wirkung wird dabei dem E-Isomer zugeschrieben. Neben der Wirkung als Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer, besitzt es eine antimuskarinische sowie antihistaminerge Komponente. Zusätzlich zur direkten Beeinflussung des Neurotransmitter-Reuptakes wird eine Veränderung der Rezeptordichte angenommen. Doxepin wirkt ausgeprägt sedierend sowie angstlösend und stimmungsaufhellend. Dementsprechend findet es vor allem Einsatz bei depressiven Verstimmungszuständen mit Angst oder innerer Spannung, bei endogenen, psychogenen oder somatogenen Depressionen, funktionellen Organbeschwerden infolge larvierter Depressionen sowie Unruhe und Schlafstörungen.

 

Bei ambulanter Behandlung liegt der empfohlene Tagesdosisbereich zwischen 30 und 150 mg/Tag, bei stationärer Behandlung sind Höchstdosen bis 300 mg/Tag möglich. Zu beachten sind die einschleichende sowie ausschleichende Dosierung.

 

In der Schwangerschaft darf Doxepin auf Grund der Plazentagängigkeit nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Es wird in die Muttermilch sezerniert und ist  somit während der Stillzeit kontraindiziert.

 

Das Nebenwirkungsspektrum von Doxepin ist weit gefächert. Unter der Therapie müssen in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EEG, EKG, Blutbild und Leberfunktion erfolgen.

 

Nach oraler Aufnahme wird Doxepin rasch und nahezu vollständig resorbiert. Jedoch beträgt die orale Bioverfügbarkeit auf Grund eines ausgeprägten First-pass-Effektes lediglich 30 Prozent. Durch N-Demethylierung entsteht der ebenfalls pharmakologisch aktive Hauptmetabolit. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 2 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit beträgt circa 17 Stunden. 75 bis 80 Prozent der Substanz liegen an Plasmaeiweiße gebunden vor (1). In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Dabei handelt es sich um Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg. Die Präparate wurden über den pharmazeutischen Großhandel bezogen und innerhalb ihrer Haltbarkeitsdauer hinsichtlich der Parameter Gleichförmigkeit der Masse, Identität, Gehalt und In-vitro-Freisetzung analysiert.

Tabelle 1: Untersuchte Doxepin-Fertigpräparate (50 mg)

Präparat Hersteller Charge Haltbarkeit
Doneurin® 50 mg Hexal AG 33PN13-1 06/2008
Doxepin beta® 50 Betapharm Arzneimittel GmbH 376006 01/2009
Doxepin dura® 50 mg Merck dura GmbH 75258B 02/2009
Doxepin Sandoz® 50 mg Sandoz Pharmaceuticals GmbH 34704 05/2008
Doxepin-Teva® 50 mg Teva Generics GmbH 0116 03UU 03/2006
Sinquan® 50 mg Pfizer GmbH 210330730 08/2007

Gleichförmigkeit der Masse

 

Gemäß des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 4.04, Methode 2.9.5 Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen) (2) wurden 20 zufällig entnommene Kapseln sowie die Kapselhüllen nach Entleerung gewogen und aus der Differenz beider Wägungen der Kapselinhalt berechnet. Das Arzneibuch schreibt vor, dass maximal 2 Einzelwerte mehr als 10 Prozent von der durchschnittlichen Kapselmasse abweichen dürfen, jedoch kein Wert außerhalb von ± 20 Prozent liegen darf.

 

Diese Anforderung wurde von allen sechs untersuchten Doxepinpräparaten erfüllt.

 

Identitäts- und Gehaltsbestimmung

 

Die Gehaltsbestimmung der Prüfmuster erfolgte gemäß der USP-Monographie »Doxepin Hydrochloride Capsules« (3) mittels eines HPLC-Verfahrens. Als stationäre Phase wurde eine 12,5 cm lange C8 Säule verwendet, die auf 50°C temperiert wurde. Die isokratische Methode wurde mit einem Fluss von 1 ml/min und einer mobilen Phase aus einem Natriumdihydrogenphosphatpuffer-Methanol-Gemisch gefahren.  Bei einer Wellenlänge von 254 nm wurde detektiert.

 

Für die Probenaufarbeitung wurde ein Mischmuster aus 20 Kapseln verwendet. Das Äquivalent von 50 mg Wirkstoff wurde in mobiler Phase gelöst, 30 Minuten geschüttelt und filtriert.

 

Im Rahmen der Gehaltsbestimmung wurde die Identität durch Vergleich der Retentionszeiten von Standard und Probe ermittelt. Dabei durften die Retentionszeiten der Wirkstoffpeaks der Probelösungen  nicht mehr als 5 Prozent von denen des Referenzstandards abweichen.

 

Die Identität war bei allen untersuchten Präparaten gegeben. Für die Berechnung des Gehaltes wurde eine Referenzstandardlösung bekannter Konzentration (0,1 mg/ml) zu Grunde gelegt.

 

In allen Fällen entsprach der ermittelte Arzneistoffgehalt den Anforderungen der Spezifikation von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent (USP).

 

Freisetzung

 

Entsprechend der USP-Monographie »Doxepin Hydrochloride Capsules« (3) erfolgte die Freisetzung mittels einer Drehkörbchen-Apparatur bei 37 ± 0,5°C in 900 ml demineralisiertem Wasser bei 50 Umdrehungen pro Minute. Durch Probennahme nach 10, 20 und 30 Minuten wurde ein Freisetzungsprofil erstellt. Die Quantifizierung wurde mittels einer UV-VIS-spektrometrischen Methode bei 292 nm und Auswertung gegen eine Eichreihe des Referenzstandards durchgeführt.

 

Die Monographie fordert nach 30 Minuten eine Wirkstofffreisetzung von 85 Prozent. Dieser Anforderung konnten alle sechs geprüften Präparate genügen (Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse der Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung der untersuchten Doxepin-Präparate

Präparat Doxepin-Gehalt (mg/Kapsel) Gehalt (%) der Deklaration In-vitro-Freisetzung nach 30 min (%)
Doneurin® 50 mg 50 100,1 103,9
Doxepin beta® 50 50 96,1 101,9
Doxepin dura® 50 mg 50 96,9 101,7
Doxepin Sandoz® 50 mg 50 97,9 103,3
Doxepin-Teva® 50 mg 50 97,3 99,5
Sinquan® 50 mg 50 96,3 104,3

Biopharmazeutische Klassifizierung

 

Im Rahmen der Reihenuntersuchung wurden auch Kenngrößen nach dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem, BCS (4) ermittelt. Der Wirkstoff zeigte in jeweils 250 ml wässrigen Medien im pH-Bereich zwischen pH 1 und 6,8 hohe Löslichkeit für die höchste Einzeldosis (100 mg). Der Permeabilitätskoeffizient wurde mittels Caco-2-Zellkultur (pH 6,5 versus 7,4) zu Papp 29,51  x 10-6 cm/s (0,4 mg/ml) bestimmt. Permeabilitätskoeffizienten von größer 10  x 10-6 cm/s geben den Hinweis auf eine gute Absorption (über 90 Prozent) nach oraler Applikation. Allerdings handelt es sich bei Doxepin um einen Wirkstoff mit problematischer Bioverfügbarkeit, die mit circa 30 Prozent angegeben wird (1, 5), sodass BCS-Daten Bioäquivalenzstudien nicht ersetzen können.

 

Anmerkung

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V. hat als unabhängiges akkreditiertes Prüfinstitut den Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten und führt deshalb unter anderem vergleichende Reihenuntersuchungen von Fertigarzneimitteln durch.

 

Vor der Publikation der in diese Studie einbezogenen Präparate wurden die Firmen von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einwände der pharmazeutischen Unternehmer gegen die Veröffentlichung der Resultate erhoben.

 

Fazit

 

Die Doxepin-50-mg-Kapsel-Reihenuntersuchung zeigt, dass alle Präparate die Anforderungen der USP erfüllen.  Die Ergebnisse der analytischen Untersuchung sowie die biopharmazeutische Charakterisierung weisen darauf hin, dass die sechs Doxepin-50-mg-Präparate eine vergleichbare pharmazeutische Qualität aufweisen. Dies lässt auf einen hohen  technologischen Standard bei der Herstellung schließen.

Aktueller Warnhinweis der AMK
Am 6. September 2005 veröffentlichte die AMK in der PZ 36/2005 folgenden Warnhinweis: Im Verfahren zur Risikobewertung der selektiven Serotonin-(Noradrenalin)-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI und SNRI) war der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) zu der Auffassung gelangt, dass ein erhöhtes Risiko zu suizidalem Verhalten bei Kindern und Jugendlichen besteht (siehe PZ 29/2005, Seite 76). Es wird inzwischen angenommen, dass es sich dabei möglicherweise um einen Klasseneffekt der Antidepressiva handelt und daher zusätzliche Warnhinweise auch bei Arzneimitteln aus der Gruppe der tricyclischen Antidepressiva erforderlich sind. Mit Schreiben vom 28. August 2005 hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer aufgefordert, folgenden Text in die Fachinformationen aufzunehmen: »4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor. (siehe auch Abschnitt 4.8 »Nebenwirkungen«).« Ein analoger Text soll in die Gebrauchsinformation aufgenommen werden. Das BfArM erwartet, dass diese Änderungen der Produktinformationen im Rahmen der Eigenverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers bis zum 1. Dezember 2005 umgesetzt werden. Betroffene Wirkstoffe: Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Doxepin, Imipramin, Lofepramin, Nortriptylin, Opipramol, Trimipramin.

Literatur

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Kommentar zur Ph. Eur. 4.06:  Monographie Doxepin-Hydrochlorid 4.06/1096, 2005

Monographie »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen« Ph. Eur. 4.04

Monographie «Doxepin Hydrochloride Capsules« und «Doxepin Hydrochlorideî  USP 28, 2005

Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz, Bekanntmachung über die Zulassung nach § 21 des Arzneimittelgesetzes vom 18.12.2002 , Banz Nr. 58 vom 25. März, 2003, S. 5296

Arzneistoff-Profile, Govi-Verlag, Frankfurt, 2004

 

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