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Neu auf dem Markt

Anidulafungin, Mecasermin, Nelarabin und Retapamulin

03.12.2007  11:56 Uhr

Neu auf dem Markt

Anidulafungin, Mecasermin, Nelarabin und Retapamulin

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Mit dem Antibiotikum Retapamulin, dem Antimykotikum Anidulafungin, dem Zytostatikum Nelarabin und dem rekombinanten humanen Insulin-like Growth Faktor 1 Mecasermin kamen im November vier neue Arzneistoffe auf den Markt.

 

Forscher sind nicht nur auf der Suche nach neuen Antibiotika, auch neue Mittel gegen Pilzinfektionen stehen im Mittelpunkt des Interesses. Anders als die Polyene und die Azole richtet sich die Substanzklasse der Echinocandine wie Caspofungin gegen die β-(1,3)-D-Glucansynthese.

 

Anidulafungin

 

Mit Anidulafungin (Ecalta®, Pfizer Pharma) kam Mitte November ein weiterer Vertreter der Echinocandine auf den deutschen Markt. Ecalta 100 mg enthält ein Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Konzentrats, das zu einer Infusionslösung verdünnt wird. Zugelassen ist das Antimykotikum zur Behandlung einer invasiven Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Patienten, das heißt Erwachsenen, die keinen niedrigen Spiegel an neutrophilen Granulozyten aufweisen.

 

Anidulafungin ist ein halbsynthetisches Echinocandin, ein aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans synthetisiertes Lipopeptid. Es hemmt selektiv das in der Pilzzelle, nicht aber in der Säugetierzelle vorkommende Enzym 1,3-β-D-Glucansynthase. Daraus resultiert die Synthesehemmung von 1,3-β-D-Glucan, einem essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzen. Dadurch wird deren Integrität zerstört, was zum Absterben der Pilzzelle führt.

 

Die Anfangsdosis Anidulafungin beträgt 200 mg, ab dem zweiten Tag werden 100 mg täglich infundiert. Da die Infusionsgeschwindigkeit maximal 1,1 mg pro Minute betragen sollte, resultiert eine Dauer von etwa drei Stunden für die Erstgabe und 1,5 Stunden bei den folgenden Infusionen. Die Behandlung sollte nach dem letzten positiven Kulturergebnis des Pilzes im Blut des Patienten noch mindestens zwei Wochen fortgesetzt werden.

 

Anidulafungin wurde unter anderem in einer randomisierten, doppelblinden Multicenterstudie der Phase III mit rund 250 Patienten untersucht. Diese erhielten entweder Anidulafungin (eine Initialdo-sis von 200 mg i. v., gefolgt von täglich 100 mg i. v.) oder Fluconazol (eine Initialdosis von 800 mg i. v., gefolgt von 400 mg i. v.). Beide Arzneistoffe wurden über 14 bis 42 Tagen gegeben. Das Ansprechen auf die Therapie wurde definiert als deutliche beziehungsweise vollständige Besserung der Symptome, sodass die antimykotische Behandlung nicht fortgeführt werden musste. In der Anidulafungin-Gruppe war dies bei 96 von 127 Probanden (76 Prozent) der Fall, unter Fluconazol bei 71 von 118 Patienten (60 Prozent).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Anidulafungin sind Störungen der Blutgerinnung, Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Hautausschlag, Juckreiz, Hypokaliämie, Hitzewallungen sowie erhöhte Werte von verschiedenen Leberenzymen.

 

In einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei der Comedikation mit Anästhetika eine Zunahme infusionsbedingter Reaktionen beobachtet. Deren klinische Relevanz ist unbekannt, dennoch ist bei der Kombination von Anidulafungin mit Anästhetika Vorsicht geboten.

 

Im Gegensatz dazu ist es unwahrscheinlich, dass Anidulafungin klinisch relevante Auswirkungen auf den Metabolismus von Arzneimitteln hat, die über Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut werden.

 

Nach Herstellung der Infusionslösung enthält das Präparat 24 Volumenprozent Ethanol, was 6 g in der Erhaltungsdosis von 100 mg beziehungsweise 12 g Ethanol in der Initialdosis von 200 mg entspricht. Dies muss berücksichtigt werden, wenn das Antimykotikum bei Hochrisikogruppen wie Lebergeschädigten angewendet wird. Für den Einsatz in der Schwangerschaft wird Anidulafungin nicht empfohlen.

 

Mecasermin

 

Mit dem Wirkstoff Mecasermin (Increlex®, Ipsen Pharma) ist seit Anfang November ein rekombinanter humaner Insulin-like Growth Faktor 1 (IGF-1) zur Langzeitbehandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit schwerem primären Mangel an IGF-1 zugelassen. Jede Durchstechflasche der Injektionslösung enthält 40 mg Mecasermin.

 

IGF-1 besteht aus einer Kette von 70 Aminosäuren mit drei intramolekularen Disulfidbrücken. Die Aminosäuresequenz von Mecasermin ist identisch mit der des endogenen humanen IGF-1.

 

Unter normalen Bedingungen führt die Bindung des Wachstumshormons an seine Rezeptoren zur Synthese und Sekretion von IGF-1. Im Zielgewebe wird der Typ 1 IGF-1-Rezeptor, welcher zum Insulinrezeptor homolog ist, durch IGF-1 aktiviert. Das führt zur Auslösung einer Signalkette und letztlich zur Stimulierung von Prozessen, die zu Körperwachstum führen. Patienten mit primärem IGF-Mangel produzieren zwar das Wachstumshormon, aber der Körper reagiert nicht darauf. Im Gegensatz dazu liegen beim sekundären IGF-Mangel andere Ursachen für einen erniedrigten IGF-1-Spiegel vor, zum Beispiel Unterernährung, Schilddrüsenunterfunktion oder eine systemische Glucocorticoid- Therapie.

 

Der Arzt legt für jeden Patienten die Dosis Mecasermin individuell fest, die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich je 0,04 mg pro Kilogramm Körpergewicht subcutan. Diese Dosis lässt sich bis zu einer Höchstdosis von zweimal täglich 0,12 mg Mecasermin pro Kilogramm Körpergewicht steigern. Kurz vor oder nach der Injektion müssen die Patienten eine Mahlzeit einnehmen, um einer möglichen Unterzuckerung vorzubeugen.

 

Increlex wurde unter »außergewöhnlichen Umständen« von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA zugelassen. Das heißt, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Insgesamt wurde Mecasermin in fünf klinischen Studien mit 76 pädiatrischen Patienten mit schwerem primären IGF-1-Mangel untersucht. Hauptindikator der Wirksamkeit war die Wachstumsgeschwindigkeit. Bei 59 Patienten waren die Daten zur Wachstumsgeschwindigkeit vor Behandlungsbeginn verfügbar. Diese betrug durchschnittlich 2,8 cm pro Jahr. Im ersten Behandlungsjahr erhöhte sie sich unter Mecasermin auf 8 cm pro Jahr, im zweiten auf 5,8 cm. Ab dem vierten Behandlungsjahr stabilisierte sich die Wachstumsrate und lag zwischen 4 und 5 cm.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Mecasermin sind Unterzuckerung, Wachstum der Thymusdrüse, Kopfschmerzen, Hörverlust, Wachstum der Tonsillen, Schnarchen sowie Knotenbildung an der Einstichstelle. Letztere ließ sich generell auf einen unzureichenden Wechsel der Injektionsstellen zurückführen.

 

Die Injektionslösung muss im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius gelagert werden. Nach Anbruch ist die chemische und physikalische Stabilität bei dieser Temperatur für maximal 30 Tage nachgewiesen.

 

Nelarabin

 

Anfang November kam mit Nelarabin (Atriance® 5 mg/ml Infusionslösung, GlaxoSmithKline) ein Orphan-drug zur Behandlung von zwei seltenen Leukämie-Formen auf den Markt. Nelarabin ist für Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) und mit lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL) (siehe Kasten) zugelassen, deren Erkrankung auf mindestens zwei Chemotherapieregime nicht oder nur vorübergehend angesprochen hat.

Über T-ALL und T-LBL

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine Krebserkrankung der weißen Blutkörperchen. Es handelt sich um eine seltene, schwer zu behandelnde Erkrankung, die bei Kindern häufiger auftritt als bei Erwachsenen. 23 Prozent der Krebsdiagnosen bei Kindern unter 15 Jahre entfallen darauf. Bei einer Unterform, der T-ALL, sind die T-Zellen, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, betroffen. In Europa gibt es pro Jahr nur einige hundert Patienten mit einer rezidivierten, also nach Behandlung erneut aufgetretenen T-ALL.

 

Das lymphoblastische Lymphom (LBL) ist eine Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, einer Krebserkrankung des lymphatischen Systems. Auch dieses ist bei Kindern häufiger. Bei der Untergruppe der T-LBL geht die Erkrankung wiederum von den T-Zellen aus.

Das Purinanalogon Nelarabin gehört zur Gruppe der Antimetaboliten und ist eine Vorstufe des Desoxyguanosin-Analogons ara-G (Guanosin-Arabinosid). In vivo wird es rasch zu ara-G demethyliert und dann in mehreren Schritten zum aktiven Triphosphat ara-GTP umgewandelt. Dieses kumuliert in leukämischen Blasten, wird in die DNA eingebaut und hemmt in der Folge die DNA-Synthese. Dies führt zum programmierten Zelltod.

 

Der Wirkstoff wird intravenös infundiert. Erwachsene bekommen meistens 1500 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1, 3 und 5 alle 21 Tage. Für Kinder und Jugendliche unter 21 Jahren werden 650 mg/m² an fünf Folgetagen alle 21 Tage empfohlen. Das Blutbild muss regelmäßig kontrolliert werden.

 

Die Datenlage zu Nelarabin ist dünn und die Wirkung begrenzt. In zwei offenen Studien mit 39 Erwachsenen sowie 151 Kindern und Jugendlichen lagen die kompletten Ansprechraten bei 21 und 23 Prozent, wenn man die Patienten betrachtete, die zuvor zwei oder mehr Chemotherapien erhalten hatten. Komplettes Ansprechen bedeutet nicht unbedingt Heilung. Dennoch ermöglicht es das Arzneimittel einigen Patienten, später eine Knochenmarkstransplantation zu bekommen, die wiederum die Überlebenschance deutlich erhöht. Das mediane Gesamtüberleben lag in den Studien bei rund 20 sowie 13 Wochen. Nach einem Jahr lebten noch 29 sowie 14 Prozent der Patienten.

 

Die Liste der Nebenwirkungen ist lang. Am häufigsten waren Müdigkeit, Magen-Darm-Störungen, hämatologische und zentralnervöse Störungen, Atemwegserkrankungen und Fieber. Die Neurotoxizität ist die dosislimitierende Nebenwirkung. 

 

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung lagen der EMEA zum Zeitpunkt der Zulassung keine vollständigen Daten zu Nelarabin vor; die Behörde erteilte die Zulassung unter »außergewöhnlichen Umständen«. Der Hersteller muss weitere Informationen zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorlegen.

 

Retapamulin

 

Mit Retapamulin (Altargo®, GlaxoSmithKline) steht erstmals ein Vertreter der Pleuromutiline, einer neuen Antibiotika-Klasse, für die Humantherapie zur Verfügung. Die 1-prozentige Salbe ist zugelassen zur Kurzzeittherapie bei Patienten ab neun Monaten mit oberflächlichen Hautinfektionen. Dazu zählen Impetigo (Grindflechte), eine mit Krustenbildung einhergehende Hautinfektion, infizierte kleine Hautverletzungen, Schürfwunden oder genähte Wunden. Bei diesen wird die Salbe fünf Tage lang zweimal täglich aufgetragen.

 

Pleuromutilin ist ein trizyklischer Naturstoff, der Anfang der 1950er-Jahre aus einem Pleurotus-Pilz isoliert wurde und mäßig antibakteriell gegen grampositive Bakterien wirkt. Semisynthetische Derivate wurden intensiv weiter untersucht. Für die Tiermedizin stehen heute Tiamulin und Valnemulin zur Verfügung; Sie werden peroral zur Infektionsbehandlung in der Geflügel-, Schweine- und Rinderzucht eingesetzt. Retapamulin ist der erste Vertreter in der Humanmedizin und wird halbsynthetisch aus Pleuromutilin aus Clitopilus passeckerianus gewonnen. Das Humanarzneimittel ist nur für die topische Anwendung zugelassen.

 

Pleuromutiline hemmen auf mehreren Wegen selektiv die bakterielle Proteinsynthese und damit das Bakterienwachstum. Retapamulin greift an einer bestimmten Stelle der 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms an, die sich von der Bindungsstelle anderer Antibiotika unterscheidet. Die Bindungsstelle liegt in der Region der ribosomalen P-Bindungsstelle und des Peptidyltransferase-Zentrums. Unter anderem wird die normale Bildung aktiver ribosomaler 50S-Untereinheiten blockiert. In klinischen Studien wurde bislang keine Resistenzentwicklung beobachtet.

 

Das neue Antibiotikum wirkt überwiegend bakteriostatisch gegen Staphylococcus aureus sowie Streptococcus pyogenes und agalactiae. Von Natur aus resistent sind Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus faecalis.

 

Das topische Antibiotikum wurde in fünf Hauptstudien mit mehr als 3000 Patienten untersucht. Bei Patienten mit Impetigo war es deutlich wirksamer als Placebo und half mindestens so gut wie topische Fusidinsäure. Bei infizierten Hautwunden war die topische Therapie ebenso effektiv wie die perorale Gabe von Cefalexin. Etwa 90 Prozent der Patienten in beiden Gruppen sprachen auf die Behandlung an. Trotz einer Studie mit mehr als 500 Patienten mit infizierter Dermatitis (Hautentzündung), die entweder fünf Tage die topische Therapie oder zehn Tage Cefalexin peroral bekamen, reichen die Daten nicht aus, um eine Anwendung bei dieser Erkrankung zu belegen. Häufigste Nebenwirkung waren Irritationen am Applikationsort.

 

Retapamulin ist in vitro ein starker CYP3A4-Inhibitor. Allerdings wird durch intakte und geschädigte Haut so wenig resorbiert, dass nur geringe Plasmakonzentrationen resultieren und keine systemischen Effekte zu erwarten sind.

 

Obwohl Retapamulin in vitro gegen Methicillin-sensible und -resistente Stämme von Staphylococcus aureus (MSSA und MRSA) gleich effektiv war, war die klinische Wirksamkeit bei MRSA-Infektionen nicht ausreichend. Daher ist die Salbe nicht indiziert bei Infektionen, die vermutlich oder nachweislich durch MRSA ausgelöst wurden, und bei Abszessen. Die Salbe darf nicht mit den Augen oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Wenn sich die Hautinfektion nach zwei bis drei Tagen Therapie nicht bessert, sollte der Patient erneut zum Arzt gehen, der eine andere Therapie erwägen sollte.

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