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Individuelle Therapie durch Pharmakogenetik

05.12.2005
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ZL-Expertenforum

Individuelle Therapie durch Pharmakogenetik

von Claudia Frey, Eschborn

 

Die Entschlüsselung des Genoms könnte in Zukunft die Medikation des einzelnen Patienten individualisieren und den Apotheker vor neue Herausforderungen stellen. Möglichkeiten und Nutzen der Gendiagnostik wurden auf dem 8. ZL-Expertenforum vorgestellt.

 

Vor nunmehr fünf Jahren wurde das menschliche Genom entschlüsselt. Demnach besitzt fast jede Zelle 46 Chromosomen bestehend aus 3,2 Milliarden Basenpaaren. Inzwischen nimmt man an, dass etwa 25.000 Gene existieren, wovon der Anteil der genetischen Information 2 Prozent des Gesamtgenoms ausmacht. Jede Zelle benötigt, abhängig von ihrer Funktion, aber nur einen bestimmten Anteil dieser Information: Die erforderlichen Gene werden aktiv, während der Rest des Bauplans ruht. »Nicht alle Homo sapiens haben dieselbe und identische DNA-Sequenz«, sagte Dr. Anna Eichhorn, Humatrix AG, auf der ZL-Veranstaltung in Eschborn. Für die verschiedenen Phänotypen in der Bevölkerung seien Unterschiede in 1,1 Prozent ihres Genoms verantwortlich. Statistisch gesehen kommt alle 500 Basenpaare eine Variation vor. Folglich beinhaltet das menschliche Genom bis zu sechs Millionen solcher Polymorphismen. Darunter hat der Austausch eines Nukleotids in einer DNA-Sequenz, ein so genannter single nucleotide polymorphism (SNP), die wichtigste Bedeutung. Eine solche Genveränderung kann sich auf die Proteinsequenz auswirken und so Fehlfunktionen hervorrufen. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass es zu einer verminderten, vermehrten oder unkontrollierten Herstellung des Genprodukts kommt.

 

Polymorphismen müssen nicht angeboren sein, sondern können im Leben erworben werden. Als Ausgangsmaterial bei der Analyse von angeborenen Mutationen ist jede Zelle einsetzbar, zum Beispiel eine Blut- oder Haarwurzelzelle. Der Nachweis von somatischen (erworbenen) Mutationen erfolgt dagegen in spezifischen Zellen und Geweben.

 

Risikofaktor für Krankheiten

 

Unter den Methoden zur Erforschung des Genoms gilt die PCR als revolutionäre DNA-Analytik. Sie wird zur Sequenzierung (»Lesen« der Basenabfolge in der DNA) und zur Analyse der SNPs genutzt. Ebenso häufig eingesetzt werden Hybridisierungsverfahren, von denen die Chip-Technologie (Kasten) immer mehr an Bedeutung gewinnt.

Gendiagnostik mit Biochip
Mit Hilfe des so genannten AmpliChip können Polymorphismen im Cytochrom-P450-System erkannt werden, sagte Dr. Andreas Görtz, Roche Diagnostics. Dieser Biochip liefert innerhalb von acht Stunden eine gleichzeitige Bestimmung von 29 genetischen Varianten des CYP2D6 sowie von zwei genetischen Variationen des CYP2C19. Beide Enzyme metabolisieren etwa 25 Prozent aller verschreibungspflichtigen Medikamente. Für die Analyse reicht eine Blutprobe aus.

So wächst auch die Anzahl genetisch beschriebener Krankheiten immer schneller, auch wenn es noch lange dauern wird, bis alle Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp identifiziert sind. Meist ist bei Kenntnis einer Genveränderung nur eine Risikoabschätzung möglich. Denn für das Auftreten einer Erkrankung spielen zumeist zusätzlich epigenetische Faktoren wie das persönliche Verhalten und Umwelteinflüsse eine Rolle. Als seltenes Beispiel für eine Erkrankung mit vollständig genetischer Ursache gilt Chorea Huntington. Dagegen wird Adipositas nur zu rund 30 Prozent durch eine genetische Veranlagung beeinflusst.

 

Ein Screening des Genoms bei Abwesenheit von Krankheitssymptomen oder einer belastenden Familienanamnese sei nur vertretbar, wenn der Patient durch eine Risikoerkennung eine Chance auf Heilung bekäme, sagte Eichhorn. Weiterhin könnten vorgeburtliche Vorsorgeuntersuchungen eine Pränataldiagnostik enthalten. Prädiktive Gentests erkennen Krankheiten bereits in einem frühen Stadium und die Diagnose monogener Krankheiten würde künftig die Heilung durch Gentherapie ermöglichen.

 

Gentest vor dem Rezept

 

Polymorphismen in Cytochrom-P450-Enzymen, die im Phase-1-Metabolismus von Arzneistoffen eine wichtige Rolle spielen, tragen entscheidend zu Nebenwirkungen, Interaktionen und Unwirksamkeit eines Medikaments bei, so Professor Dr. Uwe Fuhr, Klinische Pharmakologie, Universität Köln. So entwickeln zum Beispiel Menschen mit Variationen in den Enzymen CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 eine veränderte Metabolisierungsrate. Dies trifft auf 10 Prozent der Deutschen und damit auf etwa 8 Millionen Menschen zu. Wird der Arzneistoff zu langsam oder gar nicht verstoffwechselt, reichert er sich an und kann bei Mehrfachdosierung kumulieren. Die Folge sind unerwünschte Nebenwirkungen, die von einem zu trockenen Mund bis zum Tod reichen können.

 

Bei beschleunigter Metabolisierung wirkt das Medikament möglicherweise gar nicht. Helfen könnte hier in Zukunft eine Genotypisierung, wenn eine Beobachtung der Arzneistoffwirkung und ein Therapeutisches Drug Monitoring vorausgegangen ist. Da die Genotypisierung einen hohen Kostenaufwand bedeutet, müssten Kosten und Nutzen sorgfältig überprüft werden. Nicht bei jedem Arzneistoff sei eine Genotypisierung notwendig, so die Referentin. Besondere Bedeutung sollte Arzneistoffen mit verzögertem Wirkungseintritt oder mit geringer therapeutischer Breite beigemessen werden. Therapieempfehlungen zur Dosisanpassung für Personen mit verändertem Metabolismus liegen bereits vor. Da diese auf errechneten Werten basieren, sollten sie künftig in Studien überprüft werden.

 

Laut Professor Dr. Theo Dingermann von der Frankfurter Johann-Wolfgang-Goethe-Universität stellt die Gendiagnostik eine arzneimittelrelevante Komponente dar, die auch für den Apotheker interessant werden könnte. »Das Thema ist Bestandteil der Klinischen Pharmazie im Studium, auch ältere Kollegen sollten sich einarbeiten«, ergänzte Professor Dr. Ulrike Holzgrabe, Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. In den hochentwickelten Ländern seien Medikamente eine häufige Todesursache. »Der Fortschritt liegt in der Entwicklung und Strategie, Medikamente sicherer zu machen«, so Professor Dr. Bruno Müller-Oerlinghausen, Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft.

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