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Dalbavancin und Dinutuximab

30.11.2016  10:00 Uhr

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im November kamen zwei neue Wirkstoffe auf den Markt. Das Antibiotikum Dalbavancin wird bei Haut- und Weichgewebeinfektionen eingesetzt. Der Antikörper Dinutuximab ist bei Kindern und Jugendlichen mit einer seltenen Krebsart des Nervensystems indiziert. Beide neuen Präparate werden nur an Klinik- oder krankenhausversorgende Apotheken ausgeliefert.

Glykopeptid-Antibiotika hemmen bei grampositiven Bakterien die Zellwandsynthese. Vertreter dieser Klasse sind zum Beispiel Vancomycin, Teicoplanin und Telavancin.

 

Mit Dalbavancin (Xydalba® 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Correvio) ist im November ein weiteres Glykopeptid-Antibiotikum auf den deutschen Markt gekommen. Sein genauer Wirkmechanismus: Die Zellwandsynthese wird durch die Bindung des Antibiotikums an die terminalen D-Alanyl-D-Alanine des Stammpeptids im entstehenden Zellwandpeptidoglycan unterbrochen, was die Kreuzbindung (Transpeptidierung und Transglycosylierung) der Disaccharid-Untereinheiten verhindert und dadurch zum bakteriellen Zelltod führt.

Zugelassen ist das neue Antibiotikum für die Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen bei Erwachsenen. Es ist unter anderem auch gegen methicillin­resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) wirksam, der gegenüber anderen Standardantibiotika resistent ist. Gegen gramnegative Bakterien ist Dalbavancin dagegen nicht wirksam.

 

Formuliert ist Dalbavancin als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Das Antibiotikum wird als 30-minütige Infusion gegeben. Die empfohlene Dosis beträgt 1500 mg, verabreicht als einmalige Infusion in Höhe von 1500 mg oder 1000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 500 mg eine Woche später. Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min ist und die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, wird die Xydalba-Dosis verringert.

 

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leber­insuffizienz Dalbavancin erhalten sollen, da keine Daten vorliegen, um eine geeignete Dosierung festzulegen. Ebenso gilt es vorsichtig zu sein, wenn Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen andere Glykopeptide bekannt ist, das neue Antibiotikum erhalten sollen, da eine Kreuzreaktion auftreten könnte. Kommt es zu einer allergischen Reaktion, wird empfohlen die Anwendung abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

 

Kein Gehörschaden

 

Dalbavancin wurde in drei Hauptstudien an rund 2000 Patienten mit Vancomycin und dem Oxazolidinon Line­zolid verglichen. Die Patienten litten an Haut- und Weichgewebeinfek­tionen, wobei auch durch MRSA verursachte Infektionen eingeschlossen wurden. Bei allen Studien war der Hauptindikator für die Wirksamkeit die Zahl der Patienten, deren Infektion nach der Behandlung geheilt war. Das Ergebnis: Dalbavancin war bei der Heilung von Infektionen mindestens so wirksam wie Vancomycin oder Linezolid. In den drei Studien wurden zwischen 87 und 94 Prozent der mit Dalbavancin behandelten Patienten im Vergleich zu 91 bis 93 Prozent der mit einem der beiden Vergleichsarzneimittel behandelten Patienten geheilt.

 

Häufige Nebenwirkungen von Dalbavancin sind Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen. Nebenwirkungen auf das Gehör und die Nierenfunktion, die für andere Glykopeptide typisch sind, wurden bei den vorgeschlagenen Regimes für Xydalba bisher nicht beobachtet. Antibakteriell-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis werden im Zusammenhang mit der Anwendung fast aller Antibiotika berichtet und können im Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich reichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Erwägung zu ziehen, wenn während oder nach der Behandlung mit Dalbavancin eine Diarrhö auftritt. Das neue Präparat kann auch Schwindel verursachen. Beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen sollten Patienten daher vorsichtig sein, nachdem ihnen dieses Arzneimittel verabreicht wurde.

Dalbavancin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Im Einzelfall ist abzuwägen, ob das Stillen beziehungsweise die Therapie mit Xydalba fortgesetzt/abgebrochen werden sollen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind sowie der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen sind.

 

-> vorläufige Bewertung: Analogprodukt

 

<typohead type="1">Dinutuximab

Die Europäische Kommission hat den Antikörper Dinutuximab (Unituxin® 3,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, United Therapeutics Europe) als Teil einer Firstline-Therapie zur Behandlung von Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom zugelassen. Angewendet werden darf das neue Medikament mit Orphan-Drug-Status bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren, die zunächst auf eine Chemotherapie angesprochen und sich anschließend einer myeloablativen Therapie sowie einer Stammzelltransplantation unterzogen haben.

 

Neuroblastome sind bösartige solide Tumoren, die aus entarteten unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems entstehen. In Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 130 Kinder vor dem 15. Lebensjahr daran. Neuroblastome können überall dort auftreten, wo sich sympathisches Nervengewebe befindet, am häufigsten im Nebennierenmark und Nervengeflecht beidseits der Wirbelsäule, im sogenannten Grenzstrang. Einige Tumoren bleiben auf ihren Ursprungsort beschränkt, doch in circa der Hälfte der Fälle kommt es zu einer unbegrenzten Ausbreitung, die mit einer hohen Mortalität einhergeht. Trotz seiner Seltenheit ist der Tumor daher für etwa 12 Prozent aller Todesfälle an Krebserkrankungen vor dem 15. Lebensjahr verantwortlich. Eine Besonderheit der Neuroblastome ist, dass sie sich auch spontan zurückbilden können.

 

Dinutuximab bindet spezifisch an das Gangliosid GD2, das auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen überexprimiert wird. Dadurch ruft der Antikörper eine zelltoxische Reaktion hervor, die vom Immunsystem vermittelt wird. Zudem wird GD2 auch minimal auf der Oberfläche von normalen menschlichen Neuronen, peripheren Schmerzfasern und Melanozyten der Haut exprimiert.

Kommentar

Ein Analogprodukt und eine Sprunginnovation

Wenn neue Antibiotika auf den Markt kommen, ist das grundsätzlich zu begrüßen. Betrachtet man den Wirk­mechanismus, so ist das neue Glykopeptid-Antibiotikum Dalbavancin allerdings nichts Neues. Es ist zudem nicht wirksamer als Vancomycin oder Linezolid. Daher ist Dalbavancin als Analogpräparat einzustufen.

 

Der neue Antikörper Dinutuximab dagegen ist eine Sprunginnovation. Durch die spezifische Bindung an ein bestimmtes Gangliosid, das auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen überexprimiert wird, adressiert er ein neues Target, um eine vom Immunsystem vermittelte zelltoxische Reaktion hervorzurufen. Im Vergleich zur Standard-Monotherapie mit Isotretinoin schnitt die Therapie mit Dinutuxi­mab, GM-CSF, Interleukin-2 und Iso­tretinoin deutlich besser ab, etwa hinsichtlich des Gesamtüberlebens. Wichtig ist, dass tatsächlich nur Kinder mit einem Hochrisiko-Neuroblastom mit diesem Antikörper-Immuntherapie-Konzept behandelt werden, denn sehr häufig treten auch schwere Nebenwirkungen auf.

 

Sven Siebenand,

stellvertretender Chefredakteur

Unituxin ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; seine Anwendung ist ausschließlich auf Krankenhäuser beschränkt. Die Anwendung ist eingebettet in ein aus fünf Zyklen mit GM-CSF (Granulozyten- Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), Interleukin-2 und Isotretinoin bestehendes komplexes Behandlungsschema. Die tägliche Dosis beträgt 17,5 mg/m2, die Infusionsdauer zehn Stunden. Jeder einzelne Zyklus dauert etwa 24 Tage (Zyklen 1, 3 und 5) beziehungsweise etwa 28 Tage (Zyklen 2, 4 und 6), wobei Dinutuximab nur an vier Tagen jedes Zyklus verabreicht wird.

 

Antihistaminikum als Prämedikation

 

Bei 14 Prozent der Patienten traten in den klinischen Studien schwerwiegende anaphylaktische beziehungsweise allergische Reaktionen auf. Daher sollte 20 Minuten vor Infusions­beginn eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum begonnen werden, die alle vier bis sechs Stunden wiederholt werden sollte. Um auf potenzielle lebensbedrohliche allergische Reaktionen vorbereitet zu sein, sollten Epi­nephrin und intravenöses Hydrocortison parat stehen. Bei fast der Hälfte der Patienten kam es unter der Infusion zu einem Kapillarlecksyndrom. Dabei tritt infolge einer stark erhöhten Permeabilität der Kapillargefäße massiv Plasma in das Interstitium aus. Infolgedessen kommt es zu generalisierten Ödemen, Hypo­tonie, Dyspnö, Lungenödemen und akutem Nierenversagen verbunden mit Hypoalbuminämie und Hämokonzentration. In diesen Fällen wird als symptomatische Therapie empfohlen, orales Metolazon oder intra­venöses Furo­semid alle sechs bis zwölf Stunden je nach Bedarf zu geben. Eine weitere mögliche Nebenwirkung von Dinu­tuximab sind starke Schmerzen, unter denen 41 Prozent der Patienten leiden. Daher sollten Analgetika einschließlich intravenöser Opioide vor und bis zu zwei Stunden nach jeder Unituxin- Dosis gegeben werden. Des Weiteren traten bei 25 Prozent der Patienten Elek­trolytstörungen auf. Die Elektro­lyte sollten daher täglich überwacht werden. Auch die Leberwerte sollten regelmäßig überprüft werden.

 

Vorteil beim Gesamtüberleben

 

Die Zulassung basiert unter anderem auf einer randomisierten kontrollierten Studie mit 226 Hochrisiko-Neuro­blastom-Patienten im Alter von 11 Monaten bis 15 Jahren. Die Probanden hatten zuvor eine Chemotherapie sowie eine nachfolgende autologe Stammzelltransplantation erhalten. Sie wurden randomisiert entweder der Standardtherapie (Isotretinoin) oder der Dinu­tuximab-Immuntherapie zugeordnet (Dinutuximab, GM-CSF, Interleukin-2, Isotretinoin). Als primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben definiert. Diesen erreichten nach zwei Jahren 66 Prozent der Dinutuximab-Immuntherapie-Patienten, in der Standard­therapie-Gruppe waren es 48 Prozent. Auch beim sekundären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, zeigte sich die Antikörper-Immuntherapie-Therapie dem Standard überlegen. Nach etwa drei Jahren lebten noch 80 Prozent der Dinutuximab-Patienten im Vergleich zu 67 Prozent der Isotretinoin-Patienten.

 

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören unter anderem eine Hypotonie, Schmerzen, Überempfindlichkeit, Fieber, Nesselfieber, Kapillarlecksyndrom, Anämie, Hypokali­ämie, Hyponatriämie sowie eine verminderte Neutrophilen-, Lymphozyten- und Thrombozytenzahl. Das Präparat muss bei 2 bis 8° Celsius gelagert werden. /

 

-> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

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