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Orphan drugs

Hilfe für die Waisenkinder der Medizin

25.11.2008
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Orphan drugs

Hilfe für die Waisenkinder der Medizin

Von Sven Siebenand

 

Morbus Pompe, Morbus Fabry und Morbus Gaucher sind nur drei von schätzungsweise 8000 seltenen Erkrankungen. Was mit der Zulassung von Orphan drugs für die genannten Beispiele bereits gelungen ist, will die EU zukünftig viel häufiger realisieren. Ein Bündel von Anreizen soll die Entwicklung für die Hersteller attraktiver machen.

 

Seltene Krankheiten sind gar nicht so selten: Allein in der EU sind schätzungsweise bis zu 36 Millionen Bürger, also zwischen 6 und 8 Prozent der Gesamtbevölkerung in den 27 Mitgliedsstaaten, davon betroffen. Und: Selten ist nicht gleich selten. So zählt das Non-Hodgkin-Lymphom mit rund 136.000 Betroffenen in der EU genauso zu den Orphan diseases wie die Hyperammonämie, eine Harnstoffzyklusstörung durch Enzymmangel, mit 46 Patienten.

 

Rund 80 Prozent der seltenen Erkrankungen sind genetischen Ursprungs. Die übrigen 20 Prozent sind zum Beispiel das Ergebnis bakterieller oder viraler Infektionen oder von Allergien.

 

Stiefmütterliche Behandlung beendet

 

Wörtlich übersetzt heißt Orphan drug Waisenkind-Medikament. Anfang November meldete die europäische Arzneimittelagentur EMEA zum 50. Mal die Zulassungsempfehlung für ein solches Arzneimittel. Ein Erfolg, denn aufgrund hoher Entwicklungs- und Forschungskosten und eines vergleichsweise kleinen Absatzmarktes mit Aussicht auf geringen Umsatz zeigte die pharmazeutische Industrie lange Zeit nur geringes Interesse an der Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden. Die USA erkannten diese Versorgungslücke und reagierten als Erste, indem sie im Jahr 1983 den »Orphan drug act« erließen. Damit schufen sie wirtschaftliche Anreize zur Entwicklung von Medikamenten gegen seltene, aber gravierende beziehungsweise lebensbedrohende Erkrankungen. Als zweites Land mit einem Orphan-drug-Gesetz folgte rund zehn Jahre später Japan und im Jahr 2000 hatte mit der Verordnung 141/2000 auch in der EU die stiefmütterliche Behandlung seltener Erkrankungen ein Ende. Parallel setzte die EMEA einen Ausschuss für Arzneimittel für seltene Krankheiten (»Committee for Orphan Medicinal Products«, COMP) ein, der die Anträge auf Erteilung des Orphan-drug-Status begutachtet.

Nicht selten, dafür vernachlässigt

14 mehr oder weniger unbekannte tropische Krankheiten hat die Weltgesundheitsorganisation WHO als vernachlässigte Krankheiten, sogenannte Neglected diseases, eingestuft: Buruli Ulcus, Chagas-Krankheit, Schlafkrankheit, Cholera, Dengue-Fieber, Dracunculiasis, endemische Treponematose, Leishmaniasen, Lepra, lymphatische Filariose, Flussblindheit und Bilharziose. Ganz anders als die Orphan diseases sind diese Erkrankungen alles andere als selten. In Afrika, Asien und Lateinamerika leiden Schätzungen zufolge etwa eine Milliarde Menschen an Schlafkrankheit, Flussblindheit oder Chagas. Der Grund der Vernachlässigung ist ähnlich wie bei den Orphan diseases. Die Entwicklung von Medikamenten verhieß den Pharmaunternehmen lange Zeit keine Gewinne. Nachdem Anreize für Forschung und Entwicklung bei den neglected diseases geschaffen wurden, zeichnen sich seit einigen Jahren erfreulicherweise erste Fortschritte ab. Im globalen Strategiepapier der WHO vom Mai 2008 wird zum Beispiel die Forschungsprämie erwähnt. Andere Anreizmodelle sind zum Beispiel Preisgarantien durch »Advanced Market Commitments« sowie Public Private Partnerships (PPP). Bei Letzteren sind die Entwicklungskosten, ökonomischen Risiken und Nutzungsrechte für neue Medikamente auf mehrere Partner verteilt. Dazu zählen neben Pharmaunternehmen zum Beispiel auch nicht-staatliche Organisationen und akademische Forschungseinrichtungen. Beispiele für PPPs sind die Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) oder das Medicines for Malaria Venture (MMV). Dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) zufolge arbeiten die Pharmaunternehmen derzeit an mindestens 59 Projekten für therapeutische Medikamente und an 13 Impfstoffen gegen Krankheiten der Entwicklungsländer. Dabei liegt der Hauptaugenmerk auf der Bekämpfung von Malaria und Tuberkulose. Aber auch auf dem Gebiet der vernachlässigten Krankheiten tut sich was. Insgesamt 17 Projekte und die Entwicklung einiger Impfstoffe zeigen das.

Die Kriterien für die Einstufung als seltene Krankheit sind weltweit ähnlich, im Detail jedoch leicht unterschiedlich geregelt. In der EU wird der Status zum Beispiel bei einer Inzidenz von weniger als 5 Patienten auf 10.000 Einwohner erteilt, in den USA bei weniger als 7,5 pro 10.000 Einwohner und in Japan bei weniger als 4 pro 10.000 Einwohner. Weitere Voraussetzung für ein Orphan drug ist, dass es in der Indikation bisher keine ausreichende Therapie, Diagnosemöglichkeit und Präventionsmaßnahme gibt. Falls doch, muss das neue Produkt einen signifikanten Nutzen bringen.

 

Köder geworfen, Köder geschluckt

 

Als Anreize bietet die EMEA zum Beispiel Beratung und Hilfestellung bei der Erstellung der Zulassungs-Dossiers. Das Genehmigungsverfahren wird durch direkten Zugang zum zentralisierten Verfahren der EMEA beschleunigt und die Antragsteller können ferner von bestimmten Gebühren-Ermäßigungen, zum Beispiel für den Antrag, die Genehmigung und die Prüfungen, profitieren. Teilweise sind sie sogar gänzlich davon befreit. Zudem können die Hersteller für die Entwicklung dieser Arzneimittel Zuschüsse aus EU-Fördermitteln erhalten. Am attraktivsten ist aber das zehnjährige Exklusivrecht bei der Vermarktung in der zugelassenen Indikation, das ab Zulassung gilt.

 

Wie erfolgreich diese Köder waren, beweist die Tatsache, dass seit 2000 insgesamt fast 900 Anträge auf Erteilung des Orphan-drug-Status bei der EMEA eingingen. Rund zwei Drittel davon waren erfolgreich. Derzeit hat die Kommission 569 Arzneimitteln den sogenannten Orphan-designation-Status zuerkannt. Von diesen haben mittlerweile insgesamt 47 unterschiedliche Wirkstoffe die Marktzulassung erhalten (siehe dazu Tabelle). Darunter sind einerseits viele bekannte Wirkstoffe wie Sildenafil, Celecoxib und Ibuprofen.

Orphan-Arzneimittel nach Indikationen

Indikation Wirkstoff Arzneimittel Zulassung Firma Erkrankte in der EU
Akromegalie Pegvisomant Somavert® Nov. 2002 Pfizer 22.500
akute lymphatische Leukämie Imatinib Mesilat Glivec® Sep. 2006 Novartis Europharm 23.000
Akute lymphoblastische Leukämie Clofarabin Evoltra® Mai 2006 Bioenvision 23.000
Akute myeloische Leukämie Histamin Dihydrochlorid Ceplene® Okt. 2008 EpiCept GmbH 32.200
Akute Promyelozyten-Leukämie Arsentrioxid Trisenox® März 2002 Cell Therapeutics (UK) 30.000
Akute und nicht akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie Nelarabin Atriance® Aug. 2007 GlaxoSmithKline 51.000
Chronische myeloische Leukämie Imatinib Mesilat Glivec® Nov. 2001 Novartis Europharm 41.000
Chronische myeloische Leukämie Nilotinib Tasigna® Nov. 2007 Novartis 46.000
Chronische myeloische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie Dasatinib Sprycel® Nov. 2006 Bristol-Myers Squibb 74.000
Chronische Schmerzen Ziconotid Prialt® März 2005 Eisai Limited 71.200
Dermatofibrosarcoma protuberans Imatinib Mesilat Glivec® Sep. 2006 Novartis Europharm 46.000
Ductus arteriosus bei Frühgeborenen Ibuprofen Pedea® Juli 2004 Orphan Europe 97.900
Eisenüberladung Deferasirox Exjade® Aug. 2006 Novartis Europharm 102.000
Extravasation durch Anthracycline Dexrazoxan Savene® Juli 2006 Topo Target 152
Familiäre adenomatöse Polyposis Celecoxib Onsenal® Okt. 2003 Pharmacia-Pfizer 23.000
Hereditäres Angioödem Icatibant Firazyr® Juli 2008 Jerini AG 110.000
Homocystinurie Betain Cystadane® Feb. 2007 Orphan Europe 7500
Hyperammonämie Carglumsäure Carbaglu® Jan. 2003 Orphan Europe 46
Hypereosinophiles Syndrom/chronische eosinophile Leukämie Imatinib Mesilat Glivec® Nov. 2006 Novartis Europharm 46.000
Krebs Busulfan Busilvex® Juli 2003 Pierre Fabre Medicament 32.100
Leberzellkrebs Sorafenib Nexavar® Okt. 2007 Bayer HealthCare 37.500
Lennox-Gastaut-Syndrom Rufinamid Inovelon® Jan. 2007 Eisai 65.000
Lungenhochdruck Bosentan Tracleer® Mai 2002 Actelion Registration 95.000
Lungenhochdruck Iloprost Ventavis® Sep. 2003 Schering AG 95.000
Lungenhochdruck Sildenafil Revatio® Okt. 2005 Pfizer 95.000
Lungenhochdruck Sitaxentan Natrium Thelin® Aug. 2006 Encysive Limited UK 95.000
Lungenhochdruck Ambrisentan Volibris® Apr. 2008 Glaxo Group Limited 95.000
maligner gastrointestinaler Stromatumor Imatinib Mesilat Glivec® Mai 2002 Novartis Europharm 2250
Malignes Gliom 5-Aminolavulinsäure Gliolan® Sep. 2007 Medac 37.700
Morbus Fabry Agalsidase alfa Replagal® Aug. 2001 TKT Europe 1200
Morbus Fabry Agalsidase beta Fabrazyme® Aug. 2001 Genzyme Europe 1200
Morbus Gaucher Miglustat Zavesca® Nov. 2002 Actelion Registration 27.500
Morbus Pompe rekombinante, saure alpha-Glucosidase Myozyme® März 2006 Genzyme Europe 4500
Morbus Wilson Zinkacetat Dihydrat Wilzin® Okt. 2004 Orphan Europe 27.500
Mukopolysaccharidose I Laronidase Aldurazyme® Juni 2003 Genzyme Europe 1100
Mukopolysaccharidose II (Hunter-Syndrom) Idursulfase Elaprase® Jan. 2007 Shire plc. 400
Mukopolysaccharidose VI Galsulfase Naglazyme® Feb. 2006 BioMarin 1080
Multiples Myelom Lenalidomid Revlimid® Juni 2007 Celgene Corporation 50.000
Multiples Myelom Thalidomid/ Melphalan/ Prednison Thalidomide Pharmion Apr. 2008 Pharmion Ltd. 50.000
myelodysplastische/ myeloproliferative Erkrankungen Imatinib Mesilat Glivec® Nov. 2006 Novartis Europharm 74.000
Myoklonische Epilepsie/Dravet's Syndrom Stiripentol Diacomit® Jan. 2007 Laboratoires Biocodex 18.400
Narkolepsie mit Kataplexie bei Erwachsenen Natriumoxybat Xyrem® Okt. 2005 UCB Pharma 185.000
Nebennierenrinden- karzinom Mitotan Lysodren® Apr. 2004 Laboratoire HRA Pharma 4000
Nierenzellkrebs Sorafenib Nexavar® Juli 2006 Bayer HealthCare 115.500
Nierenzellkrebs Temsirolimus Torisel® Nov. 2007 Wyeth 115.500
Non-Hodgkin-Lymphom Cladribin Litak® Apr. 2004 Lipomed 136.000
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Eculizumab Soliris® Juni 2007 Alexion Europe 4000
Primärer IGF-1-Mangel Mecasermin Increlex® Aug. 2007 Tercica 46.000
Sichelzellanämie Hydroxycarbamid Siklos® Juli 2007 Addmedica 22.000
Speiseröhrenkrebs Porfimer Natrium Photobarr® März 2004 Axcan Pharma 130.000
Systemische Sklerodermie Bosentan Tracleer® Juni 2007 Actelion Registration 50.000
Thrombozytämie Anagrelid-Hydrochlorid Xagrid® Nov. 2004 Shire Pharmaceutical Contracts 138.000
Tyrosinämie Typ I Nitisinon Orfadin® Feb. 2005 Schwedish Orphan International 4600
Weichteilsarkom Trabectedin Yondelis® Sep. 2007 Pharma Mar S.A. 92.000

Gemäß der Verordnung (EG) 141/2000 zu Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten zugelassene Präparate: 47

 

Derzeit sind in der Europäischen Union die in der Tabelle genannten 47 Medikamente als Orphan drugs zugelassen. Davon sind die folgenden Wirkstoffe gegen mehr als eine seltene Erkrankung angezeigt und tauchen deshalb in der Liste mehrfach auf: Bosentan, Imatinib Mesilat, Sorafenib.

 

Neben den von der Europäischen Zulassungsagentur EMEA EU-weit zugelassenen Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten gibt es zwei nationale Zulassungen und zwar für Miltefosin gegen Leishmaniose und Levodopa bei schweren Parkinsonfällen.  Quelle: VFA

Letzteres erhielt zum Beispiel in Form der Injektionslösung Pedea® zur Behandlung eines angeborenen Herzfehlers durch unvollständige Schließung eines Herzgefäßes nach der Geburt bei Frühgeborenen (Ductus arteriosus) den Orphan-drug-Status. Andererseits wurden Wirkstoffe, deren Namen man selten hört, etwa Galsulfase, Miglustat oder Carglumsäure, zugelassen. Obwohl eher unbekannt, bringen sie in der Behandlung seltener Krankheiten, in diesem Fall bei Mucopolysaccharidose VI, bei Morbus Gaucher und bei der bereits erwähnten Hyperammonämie, einen Fortschritt. Ein Großteil der zugelassenen Orphan drugs hilft bei Stoffwechselstörungen (26 Prozent) und Krebs (32 Prozent), andere zum Beispiel bei Atemwegserkrankungen oder bei Erkrankungen des Nervensystems. Positiv auch, dass viele dieser Medikamente auch Kindern zugute kommen.

 

Harmonisierung von EMEA und FDA

 

Eine wichtige Erleichterung für die Entwickler ist die Ende 2007 verkündete Entscheidung von FDA und EMEA, dass fortan die gleichen Formulare für die Beantragung des Orphan-drug-Status in den USA und der EU verwendet werden können. Die parallele Beantragung wird damit deutlich beschleunigt. Die Begutachtung selbst erfolgt aber nach wie vor bei beiden Behörden unabhängig voneinander.

 

EU will Forschung forcieren

 

»Wir möchten Patienten mit seltenen Krankheiten stärker ins Bewusstsein rücken. Manche Krankheiten sind nicht einmal als solche anerkannt. Deshalb leben viel zu viele Patienten jahrelang in Ungewissheit, bevor ihre Krankheit richtig diagnostiziert und behandelt wird«, erklärte kürzlich die EU-Kommissarin Androulla Vassiliou. Daher hat die Kommission Mitte November einen Vorschlag für eine Empfehlung des Rates zur Bekämpfung seltener Krankheiten angenommen. Dieser legt eine Gemeinschaftsstrategie für Maßnahmen dar, die darauf abzielen seltene Krankheiten besser zu erkennen und ins Bewusstsein zu rücken, nationale Pläne zur Bekämpfung seltener Krankheiten in den Mitgliedstaaten zu unterstützen und die Zusammenarbeit und Koordinierung bei der Bekämpfung seltener Krankheiten auf europäischer Ebene zu stärken.

 

Laut Kommission soll die Zusammenarbeit dazu beitragen, die derzeit über die ganze EU verteilten knappen Ressourcen für seltene Krankheiten zu bündeln. Ferner soll es Patienten und Gesundheitsberufen in allen Mitgliedstaaten ermöglicht werden, Erkenntnisse und Informationen auszutauschen. Dies geschieht zum Beispiel durch die Vernetzung von Fachzentren in verschiedenen Ländern und durch die Nutzung neuer Informations- und Kommunikationstechnologien (Stichwort: Gesundheitstelematik). Aufbauen sollen die gemeinsamen Aktivitäten auf bereits erfolgreichen Maßnahmen, wie das frühere Aktionsprogramm betreffend seltene Krankheiten, das Rahmenprogrammen für Forschung und technologische Entwicklung und die spezifischen Regelungen, die bereits in Kraft sind, um zusätzliche Anreize für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden zu schaffen.

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