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Antiretrovirale Therapie

Neue Ansätze im Kampf gegen HIV

28.11.2006  12:01 Uhr

Antiretrovirale Therapie

Neue Ansätze im Kampf gegen HIV

Von Jörg Wollmann und Andreas Hilgeroth

 

Der 1. Dezember ist Welt-Aids-Tag. Viele assoziieren damit rote Schleifen der Solidarität mit den HIV-Infizierten, die sie als Randgruppe einstufen. Diese Einschätzung ist jedoch weit gefehlt, denn die Infektionsraten steigen auch in Westeuropa wieder deutlich an. Mit Medikamenten kann man zwar die Krankheit in Schach halten, aber nur so lange, bis Resistenzen auftreten.

 

Der jährliche Welt-Aids-Tag erinnert an die Präsenz von Aids als eine Erkrankung, die bis heute nicht heilbar ist. Insbesondere in vielen afrikanischen Staaten sind Großteile der Bevölkerung mit dem HI-Virus infiziert und haben aufgrund der finanziellen Verhältnisse kaum Zugang zu den teuren Therapeutika. Somit droht gegenwärtig ein Aussterben ganzer Bevölkerungsschichten in Staaten der Subsahara (1).

 

Wie sieht es in Europa aus? Neben den osteuropäischen Staaten, in denen die Anzahl der Aids-Erkrankungen in den letzten Jahren stark angestiegen ist, ist eine Zunahme der HIV-Infektionen insbesondere in Großbritannien und Portugal, aber auch nach den jüngsten Zahlen des Robert-Koch-Instituts vom März 2006 in Deutschland festzustellen (2, 3). Dabei sind die relativen Zuwachsraten in der Gruppe der Heterosexuellen am höchsten (3). Die Daten machen deutlich, dass Aids immer weniger als Randgruppenproblematik angesehen werden kann.

 

Seit der Erstbeschreibungen der Viren HIV-1 im Jahr 1983 (4, 5) und HIV-2 im Jahr 1986 (6) und ihrer Identifikation als Auslöser von Aids sind verschiedene Therapeutika entwickelt worden. Die nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) hemmen das virale Enzym Reverse Transkriptase (RT), das nach Eintritt der Viren in die Wirtszelle die virale RNA in eine doppelsträngige DNA umschreibt. Acht NRTI werden mittlerweile therapeutisch eingesetzt (Tabelle).

Tabelle: Antiretrovirale HIV-Therapeutika mit europäischer Zulassung

Stoffgruppe Arzneistoffe
NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir DF, Zalcitabin, Zidovudin
NNRTI Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin
PI Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir
Fusionsinhibitoren Enfuvirtid

Mit der Charakterisierung von Struktur und Funktion der HIV-1-Protease im Jahr 1989 (7) stand ein weiteres Target-Enzym für die Entwicklung von Therapeutika zur Verfügung. Die HIV-1-Protease spaltet als Schlüsselenzym die viralen Proteinkomplexe in die einzelnen Strukturproteine und die Enzyme Integrase und RT. Die auf dem Markt befindlichen HIV-1-Protease-Inhibitoren (PI) werden selbst nicht gespalten, hemmen aber durch Bindung im aktiven Zentrum des Enzyms dessen Funktion.

 

Unter Monotherapie mit NRTI und PI traten rasch Resistenzen auf (8, 9). Punktmutationen im viralen Genom führen dabei zum Austausch einzelner Aminosäuren im aktiven Zentrum der Enzyme und in der Folge dazu, dass die Inhibitoren nicht mehr ausreichend gebunden werden können, um das Enzym effektiv zu hemmen. So wurden bald mehrere Wirkstoffe in der sogenannten HAART (highly active antiretroviral therapy) kombiniert eingesetzt, wodurch die Resistenzentwicklung verzögert wurde (8, 9).

 

Mit der Entwicklung von nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) wurde die Wirkstoffpalette um Substanzen erweitert, die die RT andersartig hemmen als die NRTI. Sie docken in einer Bindungstasche neben dem aktiven Zentrum der RT an, verhindern damit die Bindung von natürlichen Nukleosiden und in der Folge die Umschreibung der viralen RNA in DNA. Leider bilden sich gegen die NNRTI besonders rasch Resistenzen (8, 10), sodass sie in der HAART, in der gegenwärtig drei Wirkstoffe kombiniert werden, nicht unbedingt das Mittel der ersten Wahl darstellen.

 

Die Effektivität der Kombinationstherapien ist durch das Auftreten von Resistenzen zeitlich begrenzt (8, 11). Erschwerend kommen Toxizitäten und problematische Nebenwirkungen wie das Lipodystrophie-Syndrom hinzu (12, 13). Hierbei kommt es zu Fettansammlungen vor allem im Nacken- und Stirnbereich der Patienten; diese sichtbare äußere Veränderung ist oft mit einer schlechten Compliance verbunden. Problematisch sind auch Wirkstoffklassen-Resistenzen, die durch sogenannte Membran-Effluxpumpen als Transportproteine hervorgerufen werden (14, 15). Diese Effluxpumpen transportieren die Wirkstoffe wieder aus den Zellen hinaus und verhindern damit deren intrazelluläre Wirksamkeit.

 

Die Nukleosid-Analoga vom Typ der NRTI sind Substrate des Multidrug-resistance-assoziierten Proteins 4 (MRP- 4), das in resistenten Lymphozyten auftritt (15). Die PI sind Substrate von P-Glykoprotein (P-gp), das unter der Therapie mit PI verstärkt in den Epithelzellen der Blut-Hirn-Schranke und in den Hoden gebildet wird (16, 17) und damit das ZNS und das Hodengewebe zu Viren-Reservoirs macht. An diesen Orten werden die Viren von Arzneistoffen nicht mehr erreicht (18).

 

Angesichts dieser vielfältigen Probleme eröffnen neue Wirkstoffe oder therapeutische Ansätze sowie die Entdeckung neuer Zielstrukturen ganz neue Perspektiven für die Behandlung der Patienten.

 

Inhibitoren der HIV-Protease

 

In der Gruppe der peptidischen PI stellt Darunavir (Prezista®), das in den USA bereits zugelassen ist, eine Weiterentwicklung von Amprenavir dar. Mit der Einführung eines weiteren Tetrahydrofuran-Restes an den schon vorhandenen in der Seitenkette wird die Bindungsstärke im aktiven Zentrum über Wasserstoffbrücken gestärkt. Ebenfalls eine Weiterentwicklung von Amprenavir ist Brecanavir, bei dem durch Einführung weiterer Substituenten ein modifizierter Bindungsmodus im aktiven Zentrum der HIV-Protease resultiert. Der Vorteil ist, dass beide Stoffe bei bestehenden Resistenzen gegen andere PI noch wirksam sind. Doch auch hier sind bereits Resistenzen beschrieben, die jedoch bei Darunavir an mehrere Mutationen geknüpft sind. Bei Kombination mehrerer PI können hepatotoxische und allgemein toxische Effekte auftreten, die auf der gemeinsamen Metabolisierung durch das Cytochrom P450-System beruhen.

 

Darunavir und Brecanavir sind ferner Substrate von P-gp, das ihre Resorption in den Epithelzellen des Gastrointestinaltrakts hemmt, sodass die orale Bioverfügbarkeit auch aufgrund der intestinalen Metabolisierung gering ist (14). Daher wird wie bei Lopinavir mit kleinen Ritonavir-Dosen geboostert; da Ritonavir die intestinale Metabolisierung der anderen PI hemmt, resultieren höhere PI-Blutspiegel. Kritisch bei der Boosterung ist jedoch die Nephrotoxizität von Ritonavir bei längerer Anwendung (19).

 

Ein alternativer Ansatz zur Steigerung der PI-Resorption besteht in der Kombination mit H17, einem nicht-peptidischen PI. Er steigerte in präklinischen Studien die Resorption von Saquinavir potenter als Ritonavir (20).

 

Neue Entry-Inhibitoren

 

Die nächste Generation der peptidischen Fusionsinhibitoren vom Typ des Enfuvirtids (Fuzeon®), TRI-1144 und TRI-999, war gegen Enfuvirtid-resistente Viren wirksam und zeigte eine verbesserte Pharmakokinetik. Enfuvirtid muss zweimal täglich subkutan appliziert werden, was verständlicherweise bei den Patienten zu einer unbefriedigenden Compliance führt. Durch Anwendung organischer Salz-Komplexe will man die Eliminierungsraten der neuen Fusionshemmer reduzieren und damit eine einmal wöchentliche subkutane Applikation erreichen.

 

Neben dem eigentlichen Fusionsprozess zwischen Virus und Wirtszelle gibt es zwei weitere Targets, die eine wichtige Rolle beim Eintritt des Virus in die Wirtszelle spielen. Zum einen ist es der »Attachment«-Schritt: das Anheften des Virus an die körpereigene Zelle. Dieser erste Kontakt erfolgt zwischen dem Virus-Hüllprotein gp120 und dem zellulären CD4-Rezeptor. Substanzen, die in diesen Prozess eingreifen, das heißt entweder auf der viralen Seite das Glykoprotein gp120 oder auf zellulärer Seite den CD4-Rezeptor blockieren, werden als Attachment-Inhibitoren bezeichnet. In einem zweiten Schritt kommt es zu einer Wechselwirkung zwischen der V3-Schleife des gp120 und Corezeptoren, die in der Zellmembran in der Umgebung von CD4 exprimiert werden.

 

Die Corezeptoren gehören zur Gruppe der Chemokin-Rezeptoren. Zwei von ihnen besitzen eine Schlüsselfunktion für das HI-Virus: der CCR5- und der CXCR4-Corezeptor. Hier greifen Corezeptor-Antagonisten an. Abschließend erfolgt der Fusionsschritt des Virus mit der Zelle. In diesen Prozess greift der Fusionshemmer Enfuvirtid ein. Übergreifend werden alle drei Substanz-Klassen als Entry-(Eintritts-) Inhibitoren bezeichnet.

 

TNX-355 ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der als Attachment-Inhibitor an CD4 bindet und sich bereits in Phase II der klinischen Entwicklung befindet. Wie alle monoklonalen Antikörper hat er eine lange Halbwertszeit und bedarf einer exakten Dosiseinstellung.

 

Von ersten CCR5-Corezeptor-Antagonisten ist lediglich Maraviroc als Hoffnungsträger für eine neuartige Gruppe von Aids-Therapeutika in klinischen Studien übrig geblieben. Bedenklich sind jedoch Resistenzbeobachtungen, wonach Viren mit erworbenen Resistenzen in der Lage sind, den Rezeptor selbst in der Antagonisten-gebundenen Form zu nutzen. Die Perspektiven dieser CCR5-Corezeptor-Antagonisten sind daher schwer einschätzbar.

 

Integrase- und Maturationshemmer

 

MK-0518 ist der erste Vertreter einer neuen vielversprechenden Wirkstoffklasse, der HIV-Integrase-Hemmer, und befindet sich gegenwärtig in Phase III der klinischen Prüfung.

 

Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease das dritte für die Virusvermehrung wichtige HIV-Enzym. Es integriert die gebildete virale DNA in die humane DNA. MK-0518 ist ein peroral bioverfügbarer HIV-Integrase-Hemmer, der bislang sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapien überzeugte. In Kombination mit allen auf dem Markt befindlichen HIV-Therapeutika außer Tipranavir und Darunavir, die nicht untersucht wurden, wurden in vitro additive bis synergistische antiretrovirale Effekte festgestellt. In Zelluntersuchungen mit PI-, NRTI- oder NNRTI-resistenten HIV-Isolaten zeigte MK-0518 eine antivirale Aktivität.

 

Beviramat ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Maturations-Inhibitoren. Diese greifen in einem späten Stadium der Virusvermehrung ein und verhindern den Zusammenbau neuer Viruspartikel in der Zelle aus den viralen Bausteinen. Ein Virus-Vorläuferprotein wird durch die HIV-Protease in ganz unterschiedliche Funktions- und Strukturproteine gespalten. Der Maturations-Inhibitor Beviramat bindet an das Capsid-Vorläuferprotein CA-SP1 und verhindert die Spaltung dieses HIV-Vorläuferproteins durch die HIV-Protease in das Core-Protein p24 und das Linker-Protein SP1. Dadurch kann keine funktionsfähige Virus-Proteinhülle (Capsid) aufgebaut werden.

 

Beviramat ist ein Derivat der Betulinsäure, die schon vor zehn Jahren aus der Pflanze Syzygium claviflorum isoliert wurde und antivirale Eigenschaften aufwies. Beviramat ist peroral bioverfügbar und hat vor kurzem die Phase IIA der klinischen Prüfung erfolgreich beendet.

 

RNA-Interferenz als neuer Ansatz

 

Motiviert durch immer neue Resistenzen gegen die etablierten Arzneistoffgruppen wurde und wird intensiv nach alternativen therapeutischen Ansätzen in der HIV-Therapie gesucht. Einer besteht in der Anwendung des Prinzips der RNA-Interferenz. Dessen Entdecker wurden dafür dieses Jahr mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet. Man setzt hierbei künstliche Fragmente der mRNA ein, die mit der viralen mRNA wechselwirken und damit die Bildung der von der viralen mRNA codierten Proteine unterbinden. Die genetische Information der viralen Proteinbildung wird quasi ausgeschaltet. Man spricht auch vom »Verstummen« der Gene, da ihre genetische Information nicht in eine Proteinbildung umgesetzt wird.

 

In Experimenten wurden kleine künstliche RNA-Sequenzen (small interfering RNA, siRNA) eingesetzt. Die Wechselwirkung dieser siRNA mit der viralen mRNA führt auch zur Spaltung der mRNA. Um die siRNA-Abschnitte direkt in den Zellen zu erzeugen, wurden sogenannte long hairpin RNA-(lhRNA)-Duplexe eingesetzt, aus denen die siRNA intrazellulär gebildet werden. Der Vorteil in der Verwendung von lhRNA besteht darin, dass virale Resistenzen, die auch hier auftreten, verzögert werden. Die Anzahl der Basenpaare in der lhRNA wird dabei auf insgesamt 60 begrenzt und auf die Verwendung von Guanin-Uridin-Basenpaaren eingeschränkt. Dadurch erreicht man, dass eine körper\-eigene Interferonantwort, die diese lhRNA eliminieren würde, unterbleibt. Der therapeutische Effekt besteht in einer gehemmten Biosynthese der viralen Proteine.

 

Eine andere Möglichkeit zur Erzeugung der siRNA besteht im Einsatz von Plasmid-Vektoren. Sie enthalten die genetische Information zur Bildung von siRNA und integrieren ihr genetisches Material in den Zellkern der infizierten Zelle. Die Effektivität dieser Methode liegt derzeit bei nur 60 Prozent und die Ergebnisse einer gewünschten reduzierten Proteinbildung überzeugen mit Erfolgsquoten von 47 bis 85 Prozent noch nicht.

 

Eine weitere Möglichkeit, eine Interferenz mit der viralen mRNA zu erreichen, bieten sogenannte modifizierte U1-small-nuclear-RNA-Konstrukte, die im Komplex mit Proteinen U1-small-nuclear-ribonucleotide-Partikel bilden. Diese Partikel binden in ihrem modifizierten RNA-Teil an die virale mRNA im Sinne einer Interferenz. Sie hemmen ebenfalls die Proteinbiosynthese, da das RNA-splicing, durch das aus der mRNA proteincodierende Abschnitte gebildet werden, unterbunden wird.

 

In der Bilanz zeigen die Versuche zur mRNA-Interferenz interessante Ergebnisse. Jedoch erfordert ein therapeutischer Einsatz dieser Methoden gentherapeutische Maßnahmen. Mögliche toxische Effekte, die resultieren könnten und für größere lhRNA bereits in Zellversuchen beschrieben sind, stellen zudem ein großes Problem dar.

 

Antikörper gegen Virusproteine

 

Ein weiterer therapeutischer Ansatz besteht in der Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen virale Proteine. Eine erfolgreich induzierte Bildung solcher Antikörper würde auch eine Annäherung an eine HIV-Vakzine bedeuten.

 

Bislang gelang es nicht, mithilfe einzelner Oberflächenproteine von HIV, zum Beispiel gp120, die Bildung von Antikörpern als immunogene Antwort zu induzieren. Daher arbeit man gegenwärtig an der Entwicklung von inaktiven Virus-ähnlichen Partikeln, sogenannten Virionen. Hierbei dient ein bakterielles E2-Protein als Grundgerüst für einen Multienzym-Komplex, der mehrere HIV-Proteine als Antigene präsentieren soll. Die Epitope dieser Antigene sollen dann die Antikörperbildung induzieren.

 

Hilfreich bei der Suche nach effektiven Antikörpern können die HIV-Langzeitüberlebenden sein. Das sind HIV-infizierte Menschen, die seit etwa acht Jahren oder länger erkrankt sind, aber eine geringe Viruslast und eine hohe CD4+-T-Zellzahl aufweisen. Da man im Vergleich zu Patienten mit hoher Viruslast und niedriger CD4+-T-Zellzahl keine Unterschiede in der viralen Genregulation finden konnte, ging man der Frage nach, welche Rolle Antikörper spielen könnten. Bei der Analyse der im Körper zirkulierenden Antikörper mittels Phagen-Display-Peptidbibliotheken identifizierte man Proteinbereiche, die den Epitopen der HIV-Proteine HIV-1-Env und der Rezeptorbindungsseite des Oberflächenproteins gp120 ähneln. Mit diesen Phagen konnte man in Mäusen die Bildung von neutralisierenden Antikörpern induzieren.

 

Mikrobizide

 

Gegenwärtig infizieren sich täglich 14.000 Menschen neu mit HIV, über 95 Prozent davon in den Entwicklungsländern. Etwa 80 Prozent werden heterosexuell übertragen, mittlerweile sind 50 Prozent der Neuinfizierten Frauen. Diese Zahlen belegen einmal mehr die Notwendigkeit, vor allem Frauen in Entwicklungsländern neue Mittel zur Prävention und zum eigenen Schutz zur Verfügung zu stellen. Gerade die soziale Stellung der Frauen in diesen Ländern gestattet ihnen oftmals nicht, sich wirksam einer möglichen Infektion zu entziehen. Daher wurden in der jüngeren Vergangenheit Anstrengungen unternommen, sogenannte Mikrobizide zu entwickeln. Dies sind chemisch-therapeutische Systeme, die am Eintrittsort des HI-Virus in den Körper, üblicherweise Vagina oder Rektum, lokal appliziert werden und dort eine Virusübertragung reduzieren oder im Idealfall verhindern sollen.

 

Von ihren antiviralen Wirkmechanismen her gehören die Mikrobizide zu bekannten Wirkstoffklassen wie den Entry-Inhibitoren oder NNRTI. Zum Teil sind sie für eine orale Anwendung zu schlecht resorbierbar oder bei systemischer Anwendung zu toxisch. Bei guter antiviraler Wirksamkeit sind sie jedoch für eine lokale Therapie geeignet. Die meisten Mikrobizid-Wirkstoffe werden nur unzureichend durch die Vaginal- oder Rektalschleimhaut resorbiert, sie bilden vielmehr eine Barriere für das Virus auf der Schleimhautoberfläche. Toxische und systemische Nebenwirkungen sind durch die lokale Anwendung verringert. Die Anwendung erfolgt als Gel, Creme, Zäpfchen oder in Form eines Reservoirs als Schwamm oder Vaginalring.

 

Ziel der Mikrobizid-Anwendung ist wie beim Kondom die Prävention, also die Verminderung des Infektionsrisikos. Bisher wurden über 60 Wirkstoffe auf ihre Eignung getestet, elf davon waren in Tierversuchen erfolgreich. Erste Vertreter befinden sich bereits in der klinischen Prüfung. Einige Mikrobizide auf der Basis von Entry-Inhibitoren werden hier kurz vorgestellt.

 

Der Attachment-Inhibitor PRO-542, ein tetravalenter rekombinanter Antikörper, bindet an das virale Hüllprotein gp120 und verhindert so das Andocken des HI-Virus an den körpereigenen zellulären CD4-Rezeptor. Er befindet sich in Phase II der klinischen Testung sowohl für die systemische als auch die mikrobizide Anwendung.

 

CMPD 167 ist ein CCR5-Corezeptor-Antagonist, dessen klinische Weiterentwicklung aufgrund unzureichender Resorption vor Kurzem eingestellt wurde. Jetzt kommt diese Substanz als Mikrobizid-Therapeutikum mit lokaler Anwendung zurück.

 

Der Fusionsinhibitor T-1249 ist ein aus 39 Aminosäuren bestehendes synthetisches Peptid, das im Unterschied zu Enfuvirtid an einer anderen Sequenz des viralen Hüllproteins gp41 bindet. Das Molekül hat in vitro und in vivo eine potente antivirale Aktivität, auch bei Enfuvirtid-resistenten Viren. Jedoch war auch hier wie beim Enfuvirtid eine tägliche parenterale Anwendung erforderlich.

 

Neben den Entry-Inhibitoren gibt es auch Entwicklungen für Mikrobizide auf der Grundlage von NNRTI. So gehören die Thioharnstoffderivate PHI-346 und PHI-443 zur zweiten Generation von NNRTI, die am Computer entwickelt wurden und sich durch eine festere Bindung an der Reversen Transkriptase auszeichnen. Beide Substanzen haben eine höhere antivirale Aktivität als die derzeit verfügbaren NNRTI, die der ersten Generation angehören. Sie befinden sich in der präklinischen Phase und zeigen in Tierversuchen keine systemischen oder mukosalen Toxizitäten.

 

Dapivirin (TMC120) ist ebenfalls ein NNRTI, der sich in einer klinischen Phase-II-Prüfung als Mikrobizid befindet. Es wird in einer Formulierung als Gel in einem Vaginalring eingesetzt. Ursprünglich wurde Dapivirin als orales NNRTI-Therapeutikum entwickelt, die systemische Anwendung aber aufgrund von zytotoxischen Eigenschaften nicht weiterverfolgt.

 

Erste Studien mit Mikrobiziden an Tieren geben Anlass zur Hoffnung. In einer Untersuchung wurden Gele in die Vagina von weiblichen Rhesus-Affen (Macaca mulatta) appliziert. Das Gel enthielt entweder einen, zwei oder drei mikrobizide Wirkstoffe. Anschließend wurden die Tiere einer Virus-Exposition ausgesetzt. Zum Einsatz kam ein Modellvirus, das Simian-Human Immunodeficiency Virus (SHIV-162P3). Mit der Monotherapie konnten 75 Prozent der Affen und mit der Zweier-Kombination 80 Prozent geschützt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von drei Inhibitoren gelang sogar ein 100-prozentiger viraler Schutz. In der Placebogruppe mit wirkstofffreiem Gel infizierten sich alle Affen.

 

In einer weiteren Tierstudie wurde die Mikrobizidwirkung in Abhängigkeit von der Zeitdauer zwischen der Anwendung und der Virus-Exposition untersucht. Man applizierte ebenfalls Rhesus-Affen das Mikrobizid CMPD 167 als Gel und setzte sie entweder nach einer halben, zwei, sechs oder zwölf Stunden einer viralen Exposition aus. In der 30-Minuten-Gruppe waren 80 Prozent der Tiere nicht infiziert, in der Zwei-Stunden-Gruppe 67 Prozent, in der Sechs-Stunden-Gruppe 50 und nach zwölf Stunden noch 33 Prozent der Affen.

 

Die Studienergebnisse legen nahe, dass für einen effektiven und wirkungsvollen Infektionsschutz die Kombination von zwei oder drei Mikrobiziden sinnvoll ist, da neben synergistischen Effekten auch der Resistenzausbildung entgegengewirkt werden kann. Zudem spielt die Verweildauer der Mikrobizide in der Vagina oder dem Rektum eine entscheidende Rolle. Depot-Arzneiformen wie Ring oder Schwamm kommt hierbei besondere Bedeutung zu, da sie eine konstante Mikrobizid-Konzentration an der Schleimhaut gewährleisten.

 

APOBEC als neue Zielstrukturen

 

Jeder Mensch produziert natürlicherweise einen potenten antiviralen Faktor, der das HI-Virus wirkungsvoll an seiner Vermehrung hindern kann. Dieses Protein wird als APOBEC3G (Apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G) bezeichnet. Körpereigene Zellen bilden Proteine aus der APOBEC-Familie als Abwehrmaßnahme gegen Retroviren wie das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Simian Immundefizienz-Virus (SIV, engl. Simian = Affe), das murine Leukämievirus (MLV) und das humane T-lymphotrope Virus Typ 1 (HTLV-1). Sie liegen intrazellulär beim Menschen beispielsweise in Makrophagen vor und sind auch bei Affen und anderen Säugetieren nachgewiesen.

 

Die APOBEC-Proteine verändern die virale Erbinformation und stören so die Eiweißsynthese. Das APOBEC3G-Protein wird zunächst in einer von HI-Viren infizierten Zelle in die neu gebildeten Virionen inkorporiert. Seine Wirkung entfaltet es dann in den nachfolgend infizierten Zellen und verhindert dort die Virusvermehrung. Es verändert durch Desaminierung spezifisch Cytosin zu Uracil in der mRNA oder der viralen Einzelstrang-DNA. Dadurch entstehen gezielt G-zu-A-Mutationen, die zu funktionsunfähigen oder fehlerhaften Virus-Proteinbausteinen führen.

 

Warum ist es dennoch weltweit zu einer HIV-Epidemie gekommen, obwohl ein angeborener zellulärer Abwehrmechanismus vorhanden ist? Vif (Virion infectivity factor), ein HIV-eigenes Protein, ist in der Lage, APOBEC3G zu neutralisieren. Die meisten HIV-Stämme produzieren Vif, das APOBEC3G komplexiert und so dessen inhibitorische Aktivität ausschaltet. Die Aufklärung dieses Mechanismus liefert einen neuartigen Ansatz für zukünftige antiretrovirale Arzneistoffe. Die Bindungsstellen zwischen Vif und APOBEC3G wurden bereits entdeckt und strukturell aufgeklärt. Nun beginnt die Suche nach Inhibitoren der APOBEC3G-Vif-Interaktion.

 

Globale Herausforderung

 

»Time to Deliver«, Zeit zum Ausbrechen, war das Motto der diesjährigen Internationalen Aids-Konferenz in Toronto. Die in diesem Titelbeitrag besprochenen neuen Arzneistoffe, Therapieansätze und Zielstrukturen wurden unter anderem dort vorgestellt, werden aber dem Motto nicht ganz gerecht. Ob die neuen Wirkstoffe tatsächlich den Ausbruch aus dem Bann der Aids-Krankheit einläuten können, bleibt fraglich, da vereinzelt bereits Resistenzen bekannt sind, noch bevor die Stoffe zur breiten Anwendung kommen. Sind mehrere Mutationen für die Resistenz gegen einen Wirkstoff, zum Beispiel bei den neuen PI, erforderlich, verzögert sich lediglich das Auftreten einer Resistenz. Danach müssen die Therapieschemata immer gewechselt werden. Trägt ein Patient bereits resistente HIV-Stämme in sich, spricht er schlechter auf neue Therapieschemata an. Daher ist die Einschätzung, dass Aids unter der Therapie eine chronische Erkrankung ist, so nicht haltbar (21).

 

Da die gentherapeutischen Maßnahmen einer siRNA-Therapie kritisch betrachtet werden, richten sich die Hoffnungen einerseits auf die Entwicklung von Therapeutika gegen die Ursachen der Resistenzproblematik, beispielsweise auf Inhibitoren der Membran-Effluxpumpen. Andererseits stellen die Prävention und der Einsatz der Mikrobizide eine berechtigte Perspektive dar. »We need to put the power to prevent HIV in the hands of the women«, wir müssen den Frauen die Möglichkeit zur HIV-Prävention in die Hand geben: Dies war eine der Botschaften der Welt-Aids-Konferenz. Aids ist eine globale Herausforderung geblieben.

Literatur

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Die Autoren

Andreas Hilgeroth studierte Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und wurde dort 1994 promoviert. Nach einer Zeit als Post-Doc wechselte er 1995 mit einem DPhG-Stipendium an das Institut für Pharmazeutische Chemie, Fachbereich Pharmazie, der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, wo er sich 2000 für das Fach Pharmazeutische Chemie habilitierte. Er baute dort die Arbeitsgruppe Wirkstoffentwicklung und -analytik auf, deren Leiter er ist. Schwerpunkte seiner Arbeiten liegen im Bereich photochemischer Synthesen im Festkörper zur Darstellung symmetrischer HIV-1-Proteaseinhibitoren und der Entwicklung neuartiger selektiver Proteinkinase-Inhibitoren, die in Kooperationsprojekten als potenzielle Alzheimer-Therapeutika und Zytostatika untersucht werden. In der Wirkstoffanalytik beschäftigt er sich mit der Funktion und Beeinflussung von Membran-Effluxpumpen. Für seine Forschungsergebnisse wurden er und seine Gruppe mit Preisen ausgezeichnet.

 

Jörg Wollmann studierte Pharmazie an der Universität Halle-Wittenberg und diplomierte 2001. Mit einem Promotionsstipendium des Landes Sachsen-Anhalt begann er seine Arbeiten zu Struktur/Wirkungsbeziehungen von käfigdimeren 1,4-Dihydropyridinen als HIV-1-Proteaseinhibitoren. Er stellte seine Forschungsergebnisse auf mehreren nationalen und internationalen pharmazeutischen und HIV-Kongressen vor. Zuletzt konnte er seine Arbeiten auf der XVI. Internationalen Aids-Konferenz in Toronto, Kanada, präsentieren.

 

 

Anschrift der Verfasser:

Privatdozent Dr. Andreas Hilgeroth und Dipl.-Pharm. Jörg Wollmann

Institut für Pharmazie

Martin-Luther-Universität

Wolfgang-Langenbeck-Straße 4

06120 Halle/Saale

andreas.hilgeroth(at)pharmazie.uni-halle.de

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