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Metoclopramid-10 mg-Präparate im Vergleich

21.11.2005  17:09 Uhr

ZL-Reihenuntersuchung

Metoclopramid-10 mg-Präparate im Vergleich

von Astrid Kaunzinger, Elke Schmitt, Petra Grötsch und Manfred Schubert-Zsilavecz, Eschborn

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat zwölf schnell freisetzende Metoclopramid-10 mg-Präparate hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft. Im Rahmen dieser Reihenuntersuchung wurden Gleichförmigkeit der Masse, Wirkstoffgehalt, Reinheit und das In-vitro-Freisetzungsverhalten beurteilt.

 

Metoclopramid (4-Amino-5-chloro-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid; C14H22ClN3O2; Molekulargewicht: 299,81) ist ein lipidlösliches, relativ unpolares Derivat der p-Aminobenzoesäure. Strukturell ist es mit Procainamid verwandt, zeigt selbst aber keine lokalanästhetische oder antiarrhythmische Eigenschaften. Metoclopramid ist ein potenter Antagonist an D2-Rezeptoren, ein &#945-adrenerger Agonist, und stimuliert direkt die Freisetzung von ACh (Acetylcholin) aus dem Plexus myentericus. Darüber hinaus wird eine antiserotoninerge Wirkung beschrieben.

 

Wegen seiner prokinetischen und antiemetischen Eigenschaften wird Metoclopramid zur Beschleunigung der Magenentleerung und der Dünndarmpassage bei funktionellen Magen-Darm-Beschwerden und Magenentleerungsstörungen eingesetzt. Nach oraler Applikation wird Metoclopramid rasch resorbiert. Im Gegensatz zu Domperidon überwindet es die Blut-Hirn-Schranke. Wegen der Blockade zentraler Dopamin-Rezeptoren können neben Müdigkeit, Schwindel und depressiver Verstimmung vor allem extrapyramidal-motorische Störungen auftreten.

 

BCS Metoclopramidhydrochlorid

 

Die im ZL ermittelten Kenndaten zur biopharmazeutischen Charakterisierung von schnell freisetzenden Metoclopramidhydrochlorid-Produkten sind zusammenfassend dargestellt. Sie können als Bewertungsgrundlage für die pharmazeutische Praxis dienen.

 

Kenngrößen von Metoclopramihydrochlorid

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Höchste therapeutische Einzeldosis: 10 mg; maximale Dosierung in schnell freisetzenden Produkten: 10 mg

Löslichkeit in wässrigen Medien (250 ml) im pH-Bereich zwischen pH 1 und 6,8 (1): pH 1: < 10 mg; pH 4: < 10 mg; pH 6,8: > 10 mg (pH-abhängige Löslichkeit)

Physiko-chemische Kenngrößen (2):
pKa1: 0,42 pKa2: 9,71

Permeabilität:
Caco-2-Zellkultur (pH 6,5 versus 7,4)
Papp 17,82 x 10-6 cm/s (0,04 mg/ml)
Papp 21,82  x 10-6 cm/s (0,08 mg/ml)

BCS-Klasse: II (hohe Permeabilität, pH-abhängige Löslichkeit)

Vergleichende In-vitro-Freisetzung von schnell freisetzenden Fertigarzneimitteln im Rahmen des BCS > 85 Prozent in 30 Minuten

Die ausgewiesenen Permeabilitätsdaten sprechen im Rahmen des BCS-Konzepts für eine gute Absorption (> 90 Prozent) des Wirkstoffs in vivo.

 

Die Löslichkeit von Metoclopramidhydrochlorid kann nicht im gesamten geforderten pH-Bereich zwischen pH1 und pH 6,8 als gut klassifiziert werden. Die höchste Einzeldosis ist erst bei einem annähernd neutralen pH-Wert vollständig löslich. Unter  Berücksichtigung der guten Löslichkeit bei pH 6,8, die relevant für die intestinale Resorption von Arzneistoffen ist, könnte der Wirkstoff in die BCS-Klasse I eingeordnet werden. Die hinsichtlich der Löslichkeit sehr restriktiven Anforderungen des BCS-Konzepts diskutierten Yazdanian et al. (3).

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 [nur in der Druck-Ausgabe] sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Es handelt sich in allen Fällen um Tabletten mit einem nominellen Metoclopramidgehalt von 10 mg. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

 

Die Untersuchungen wurden nach der Monographie für »Metoclopramide Tablets« des britischen Arzneibuches (BP 2003) unter Berücksichtigung der USP 27 und des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 4.00) durchgeführt. Die Präparate wurden hinsichtlich folgender Prüfpunkte untersucht: Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, Reinheit, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 4.04, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung 20 einzelner Tabletten die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Alle untersuchten Präparate erfüllten das Akzeptanzkriterium (maximal zwei Einzelwerte mit einer Standardabweichung von ≥ 5 Prozent).

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Metoclopramide Tablets« der BP2003 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels HPLC unter Verwendung eines Fließmittelsystems aus Acetatpuffer und Methanol mit C18-Material als stationärer Phase quantifiziert. Bei isokratischer Elution wurde die Absorption bei 305 nm gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die sowohl die BP 2003 als auch die USP 27 vorschreiben, von allen getesteten Produkten eingehalten. Alle Messwerte lagen in einem Bereich zwischen 96,4 und 109,8 Prozent des deklarierten Wertes (Tabelle 2 [nur in der Druck-Ausgabe]).

 

Verwandte Substanzen

 

Die Bestimmung der verwandten Substanzen erfolgte mittels HPLC-Verfahren an einer RP18-Phase mit isokratischer Elution und UV-Detektion bei 265 nm gemäß Monographie für Metoclopramide Tablets der BP 2003, Prüfpunkt Related substances. Die Forderungen, dass einzelne unbekannte Substanzen in einer Konzentration von nicht mehr als 0.5 Prozent vorliegen durften, wurde von allen Präparaten voll erfüllt. In keinem der untersuchten Präparate lag die Konzentration oberhalb des zulässigen Grenzwertes.

 

In-vitro-Freisetzung

 

Die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für Metoclopramide Tablets der USP 27, in der Basket-Apparatur (n = 6) durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die freigesetzte Wirkstoffmenge in Wasser nach 30 Minuten 75 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Agitation betrug 50 Umdrehungen pro Minute. Die Quantifizierung von Metoclopramid aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte photometrisch bei 309 nm gegenüber Referenzlösung. Nach 30 Minuten wurden in den untersuchten Präparaten Wirkstoffgehalte zwischen 72,1 und 100,7 Prozent der Deklaration bestimmt. Damit erfüllten elf Arzneimittel die Anforderungen.

 

Diskussion der Ergebnisse

 

Unsere Untersuchungen zeigen, dass alle Präparate die in den Arzneibüchern gestellten Anforderungen erfüllten. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die geprüften Metoclopramid-Präparate eine vergleichbare Qualität aufweisen.

 

Dies zeigt einmal mehr den hohen technologischen Standard bei der Herstellung dieser Arzneimittel und zugleich auch die sehr gute pharmazeutische Qualität von in deutschen Apotheken erhältlichen Metoclopramid-Präparaten.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet.

 

Stellungnahme eines Herstellers: »Das Ergebnis der Chargenprüfung bei uns lag mit 102,4 Prozent des deklarierten Gehaltes innerhalb der Spezifikation. Bei der Prüfung der Charge kam die für das Produkt Cerucal® Tabletten validierte und in der Zulassung enthaltene Methode zum Einsatz, die sich von der von Ihnen angewendeten BP Methode unterscheidet. Ohne Validierung der BP Methode für das jeweilige Produkt kann nicht sichergestellt werden, dass richtige Ergebnisse ermittelt werden.«

 

Anmerkung des ZL: Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In seinen vergleichenden Untersuchungen richtet sich das ZL nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, deren Methoden als valide zu betrachten sind, auch wenn diese Methoden von herstellerspezifischen Methoden in der Zulassung abweichen.

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