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Neue Antibiotika

Innovationen gegen Resistenzen

11.11.2015
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Von Sun-Yee Cheung, Thomas Hanke, Pascal Heitel, Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Vor dem Hintergrund der weltweiten Zunahme von Resistenzen gegen eine Vielzahl klinisch bewährter Antibiotika wird nicht zuletzt auch in Deutschland der Ruf nach neuen Antibiotika immer lauter. Ungeachtet der objektiven Schwierigkeiten bei der Entwicklung solcher Wirkstoffe gibt es vielversprechende neue Substanzen.

In der Fachzeitschrift »Nature« wurde Anfang des Jahres ein Naturstoff vorgestellt, der sich durch einen neuartigen Wirkmechanismus gegen gram­positive Bakterien auszeichnet (lesen Sie dazu auch PZ 3/2015, Seite 26). Bei ihrer Suche nach neuen Leitsubstanzen bediente sich die Gruppe um Professor Dr. Kim Lewis einer neuen Technik, die I-Chip high-throughput in-situ-Kultivierung, mit deren Hilfe bislang nicht kultivierbare Mikroorganismen in ihrer natür­lichen Umgebung kultiviert werden können. Auf diese Weise konnten insgesamt 10 000 Extrakte isoliert und bezüglich ihrer antibiotischen Wirksamkeit gegen das grampositive Bakterium Staphylo­coccus aureus gescreent werden.

Von allen untersuchten Extrakten erwies sich der Extrakt aus dem gram­negativen Bakterium Eleftheria terrae aus der Klasse der Betaproteobacteria als besonders wirksam, was zur Isolierung von Teixobactin führte. Dessen Struktur zeichnet sich durch eine Depsi­peptid-Struktur aus – ein Peptid, das neben Amid- auch Esterbindungen enthält –, welche die Strukturelemente Enduracididin, N-Methylphenylalanin sowie vier D-Aminosäuren aufweist (Abbildung 1).

 

Wirksam gegen MRSA

 

Teixobactin erwies sich in der Folge als nicht nur wirksam gegen S. aureus, sondern auch gegen verschiedene Enterokokken, Streptokokken sowie gegen Bacillus anthracis, Clostridium difficile und Mycobacterium tuberculosis. Es stellte sich zudem heraus, dass Teixobactin dem Vancomycin hinsichtlich seiner bakteriziden Wirkung gegen S. aureus überlegen ist und auch gegen Methicillin-resistente S.-aureus-Stämme (MRSA) antibiotisch wirkt.

 

Bislang wurden keine resistenten Mutationen von S. aureus und M. tuberculosis und keine toxischen Eigenschaften bis zu einer Konzentration von 100 μg/ml in Säugerzellen (NIH/3t3 und Hep-G2 Zelllinien) nachgewiesen. Die In-vitro-Daten wurden außerdem in einem Maus-Sepsismodell evaluiert. Alle Mäuse, die intraperitoneal mit einer üblicherweise zu 90 Prozent töd­lichen Dosis MRSA infiziert und nach einer Stunde intravenös mit 1 bis 20 mg/kg Teixobactin behandelt wurden, überlebten.

Die bemerkenswerte bakterizide Wirkung und das Ausbleiben von Resistenzen legten den Schluss nahe, dass Teixobactin über einen neuartigen Wirkmechanismus verfügen muss, der im Zuge weiterer Untersuchungen auch aufgeklärt werden konnte. Er beruht zum einen auf einer Hemmung der Zellwandsynthese durch Bindung an das Lipid II und zum anderen auf der Bindung an das Vorläufermolekül der Wandteichonsäure (WTA, Lipid III), wodurch es zur Inhibition der WTA-Biosynthese und in der Folge zu einer letalen Akkumulation toxischer Intermediate kommt. Darüber hinaus führt die Blockade der WTA-Synthese zur Freisetzung von Autolysin, was die hervorragende lytische und bakterizide Wirkung von Teixobactins zu erklären vermag. Im nächsten Schritt soll die innovative Substanz in klinischen Studien getestet werden.

 

Neue b-Lactamasen

 

Als weiteren Ansatz zur Behandlung von Infektionen mit resistenten Keimen entwickelte die US-amerikanische Firma Actavis (Astra Zeneca) neue Inhibitoren bakterieller β-Lactamasen, die die Wirksamkeit alter Antibiotika wiederherstellen und den Ausbruch von Infektionen mit resistenten Keimen verhindern. Das Medikament Avycaz®, eine Kombination aus dem bereits zugelassenen Cephalosporin Ceftazidim und dem neuen β-Lactamase-Inhibitor (BLI) Avibactam, wurde im Februar 2015 von der US-Arzneimittelbehörde FDA basierend auf Phase II-Daten zugelassen.

Dies ist insofern ungewöhnlich, als so frühe Zulassungen bisher nur für onkologische Wirkstoffe bekannt waren. Dass ein Antibiotikum in so früher Phase der klinischen Entwicklung eine Zulassung erhält, zeigt, wie groß die therapeutische Lücke und der Bedarf an neuen Arzneistoffen sind. Das grundliegende Problem liegt darin, dass β-Lactam-Antibiotika immer häufiger auf resistente Keime treffen, deren β-Lactamasen Antibiotika mit β-Lactam-Ring durch Hydrolyse des Vierringes ausschalten.

 

Bewährte Antibiotika als Kombinationspartner

 

Das in Avycaz enthaltene Avibactam (Abbildung 2) ist nach mehr als zwanzig Jahren der erste neue BLI, der in den USA zugelassen wurde. Strukturell gesehen ist es ein β-Lactam-Mimetikum, welches ein breites Spek­trum an β-Lactamasen effektiv inhibiert. Sein Bindemodus an das Target­enzym unterscheidet sich gänzlich vom Bindemodus der bekannten BLI.

Actavis untersucht derzeit außerdem zwei weitere Avibactam-Kombinationspräparate in klinischen Studien der Phase II, die Aztreonam beziehungsweise Ceftarolin als Antibiotikum enthalten. Auch das Pharmaunternehmen MSD befindet sich mit einer Kombination aus Cilastin, Imipenem und dem neuartigen BLI Relebactam (Abbildung 3) in Phase II der klinischen Prüfung.

Cilastin hemmt eine renale Peptidase, die Imipenem abbaut. Die Medicines Company entwickelt mit RPX7009 ein cyclisches Boronsäurederivat (Abbildung 4), das einen weiteren neuen BLI darstellt und in Kombination mit dem Carba­penem Meropenem in klinischen Studien der Phase III untersucht wird. RPX7009 bindet mit der Boronsäure kovalent an Serin im aktiven Zentrum der β-Lactamase und entfaltet auf diese Weise seine inhibitorische Wirkung.

 

Mit der Entwicklung von Teixobactin und den neuen BLI Avibactam, Relebactam und RPX7009 geht die berechtige Hoffnung einher, das Spektrum an verfügbaren Antibiotika klinisch relevant erweitern zu können. /

 

Literatur bei den Verfassern

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