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Gendermedizin

Dosisanpassung selten erforderlich

10.11.2015  15:21 Uhr

Von Dirk Keiner / Beobachtungen deuten darauf hin, dass sich die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneistoffen zwischen den Geschlechtern teils erheblich unterscheiden. In welchen Bereichen existieren geschlechtsspezifische Unterschiede und welche Relevanz hat das für das Medikationsmanagement?

Geschlechtsspezifische Unterschiede finden sich in allen pharmakokinetischen Teilprozessen und führen somit bei gleicher Dosierung zu unterschiedlichen Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC) und Nebenwirkungsrisiken (Tabelle 1). So haben zum Beispiel Frauen im Vergleich zu Männern einen höheren Magen-pH-Wert und eine langsamere Magenentleerung von festen Darreichungsformen. Dagegen sind bei Flüssigkeiten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede zu beobachten. Bei der Distribution finden sich bei Frauen höhere freie Arzneistoffkonzentrationen, unter anderem bei Diazepam, Lidocain und Warfarin.

Die größte Aufmerksamkeit kommt derzeit der Biotransformation (Phasen 1 und 2) zuteil. Viele Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme zeigen geschlechts­abhängig unterschiedliche Aktivitäten. So ist die Enzymaktivität von CYP 3A4 bei Frauen höher. Hingegen haben die meisten Phase-2-Enzyme bei Männern eine höhere Aktivität. Die Unterschiede in der CYP-Metabolisierung erklären jedoch nur zum Teil die Variabilität in der Arzneistoffverteilung oder Wirkung (Tabelle 2).

 

Geringe klinische Relevanz

 

Auch bei den Arzneimitteltransportsystemen sind geschlechtsspezifische Unterschiede bekannt. So zeigen p-Glyko­proteine bei Frauen eine geringere intestinale und hepatische Expression. Dennoch fehlen für die meisten Arzneimittel geschlechtsspezifische Dosierungsempfehlungen, obwohl Frauen durchschnittlich 17 kg weniger wiegen und ein geringeres Plasmavolumen, einen durchschnittlich 8 Prozent höheren Körperfett­anteil, einen durchschnittlich 10 Prozent geringeren Muskelanteil sowie kleinere Organe haben.

Gendermedizin

Die Gendermedizin befasst sich mit den Unterschieden, aber auch Gemeinsamkeiten bei Gesundheitserhaltung und Krankheitsentwicklung sowie Therapie- und Betreuungsmöglichkeiten von Männern und Frauen. Einführender Beitrag zu dieser Thematik: Der kleine Unterschied (Druckausgabe PZ 41/2015 ab Seite 116).

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist bei Frauen durchschnittlich um 10 Prozent niedriger. In der Folge werden bei ihnen im Alter häufiger Dosis­anpassungen wegen geringer Nierenfunktion (GFR < 60 ml) vorgenommen. Es wird empfohlen, die Dosierung von Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite an das Körpergewicht anzupassen. Eine Dosisanpassung sollte ab einem Körpergewicht von unter 50 kg erfolgen.

 

Insgesamt betrachtet ist das Ausmaß der meisten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen den Geschlechtern klein (< 20 Prozent). Klinisch relevant wird der Unterschied ab einem Wert von mehr als 20 Prozent. Eine Analyse von 69 Arzneimitteln (FDA- Zulassung September 2007 bis August 2010) ergab, dass 73 Prozent keine geschlechtsspezifischen Unterschiede aufweisen. Bei 8 Prozent bestanden pharmakokinetische Unterschiede von unter 20 Prozent und bei 20 Prozent von mehr als 20 Prozent. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung war bei den untersuchten Arzneimitteln jedoch nicht notwendig. Dennoch empfiehlt sich eine erhöhte Sensibilität im Medika­tionsmanagement für unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter und Auswirkungen des Alters und des Geschlechts

Parameter Effekt des Alterns Geschlechterunterschiede
Absorption ↓ gastrale Sekrektion

↑ Magen-pH


↓ gastrointestinale Motilität

↓ gastrointestinaler Blutfluss

↓ AM-Transporter (P-gp)
Magen-pH
(Frauen: 2,59; Männer: 1,92) Magenentleerungs-
geschwindigkeit
(Männer > Frauen)
Orale Bioverfügbarkeit
(Frauen > Männer)
Positiver Food-Effekt
(Frauen > Männer)
ADH-Enzymaktivität
(Männer > Frauen)
Distribution ↓ Körperwasser

↓ Muskelmasse
↓ Albumin
↑ Körperfett
Verteilungsvolumen:
lipophile AM (Frauen > Männer),
hydrophile AM (Männer > Frauen)
Muskelmasse (Männer > Frauen)
freie Arzneistoff konzentration
(AM-spezifisch)
Metabolisierung ↓ Enzyminduktion

↓ Hepatischer Blutfluss

↓ CYP-Aktivität
Orale Bioverfügbarkeit
(verringerte hepatische Clearance)
Risiko für AM-Interaktionen
vor allem bei Frauen erhöht
Elimination ↓ GFR
↓ Renaler Blutfluss
Renale Clearance (Männer > Frauen)

Vorsicht bei Zolpidem

 

Zum Beispiel bei Zolpidem: Acht Stunden nach der Einnahme von 10 mg des Wirkstoffs erreichen 15 Prozent der Frauen, aber nur 3 Prozent der Männer einen Blutspiegel von mehr als 50 ng/ml, was mit einem höheren Unfallrisiko am Morgen nach der Einnahme einhergeht. Bei verzögerter Zolpidem-Freisetzung (12,5 mg extended release) erhöht sich dieser Anteil bei beiden Geschlechtern beachtlich auf 33 Prozent bei Frauen und 25 Prozent bei Männern. Bei der Anwendung von 6,25 mg verringert sich der Anteil auf 15 Prozent bei Frauen und 5 Prozent bei Männern.

 

Vor diesem Hintergrund empfiehlt die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA seit 2013 für Frauen eine tägliche Maximaldosis von 5 mg (extended release: 6,25 mg) und legt diese Dosierung auch für Männer nahe. Der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur folgte im Jahr 2014 dieser geschlechtsbezogenen Dosierung nicht. Er nahm aber das erhöhte Risiko zur morgend­lichen Fahruntüchtigkeit in die Produktinformation auf, riet zur geringsten Dosis und begrenzte die Zolpidem-Dosis im Alter ab 65 Jahre auf 5 mg. Ein therapeutisches Drug Monitoring ist für die Dosisfindung nicht notwendig.

Tabelle 2: Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Biotransformation

Enzyme Aktivität Arzneistoffbeispiele Medikationsmanagement
Phase-1-Metabolisierung
CYP 1A2 M > W Clozapin, Olanzapin Frauen: höhere Plasmaspiegel, Rauchen hat einen stärkeren induzierenden Effekt
CYP 2B6 W > M Alfentanil, Bupropion, Cyclophosphamid, Ketamin, Tamoxifen
CYP 2C9 M = W Imipramin, Phenytoin
CYP 2C19 M > W Imipramin, Topiramat
CYP 2D6 M > W Codein, Fluoxetin, Haloperidol, Metoprolol Frauen: Polymorphismus
CYP 3A4 W > M Ciclosporin, Erythromycin, Nimodipin Frauen: Enzyminhibitoren kritischer, Männer: Enzyminduktoren kritischer
Phase-2-Metabolisierung
UDP-Glucuronosyl­transferasen (UGT) M > W Oxazepam, Paracetamol Frauen: höheres Paracetamol- Toxizitätsrisiko
Sulfotransferase M > W Paracetamol
N-Acetyltransferase W > M Isoniazid, Hydralazin
Methyltransferase M > W L-Dopa, Azathioprin

Rezeptoren im Blick

 

Bei pharmakodynamischen Effekten gibt es ebenfalls klinisch bedeutsame Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit von Zielstrukturen. Dabei spielen Hormone eine wichtige Rolle, zum Beispiel bei der Beeinflussung des µ-Opioid­rezeptors, der GABA-Rezeptoren, kardialer Kaliumkanäle (hERG) und des Renin-Angiotensin-Systems. Frauen sprechen besser auf einige Analgetika und Muskelrelaxanzien an, sind anfälliger für QT-Zeit-Verlängerungen und meist erst postmenopausal kardiovaskulär gefährdet (Hypertonie, Herzinfarkt).

 

Fazit: Die kontinuierliche Berücksichtigung von geschlechtsspezifischen Unterschieden auch bei Inter­aktionen und pharmakokinetischen/ -dynamischen Prozessen führt zu einer höheren Sensibilisierung für arzneimittelbezogene Probleme sowie zur Reduzierung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Medikationsmanagement bei vielen chronischen Erkrankungen. Das trägt mit zu einer maximalen und zielgruppengerechten Gesundheitsversorgung bei. /

 

Literatur beim Verfasser

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