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Interaktionen

Gyrasehemmer und polyvalente Kationen

11.11.2008
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Interaktionen

Gyrasehemmer und polyvalente Kationen

Von Andrea Gerdemann, Nina Griese und Martin Schulz

 

Die potenzielle Interaktion zwischen Gyrasehemmern und polyvalenten Kationen gehört zu den häufigen Interaktionsmeldungen in der Apotheke und erfordert hohen Beratungsbedarf.

 

Gyrasehemmer (Chinolone) hemmen die bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase (auch Topoisomerase II genannt) und Topoisomerase IV und wirken bakterizid. Beide Enzyme sind an der DNA-Replikation des Bakteriums beteiligt (1). Innerhalb der aktuell verfügbaren Gyrasehemmer der 2. Generation unterscheidet man vier Gruppen, die sich in ihrem Wirkungsspektrum, der Wirkstärke, der Gewebepenetration und der Resistenzentwicklung unterscheiden (2). Die erste Gruppe bilden die Harnwegstherapeutika Norfloxacin und Enoxacin. Die zweite Gruppe der Standardchinolone mit Ciprofloxacin und Ofloxacin zeichnet sich im Vergleich zur ersten Gruppe durch eine stärkere Wirkung und ein breiteres Wirkungsspektrum aus, das viele gramnegative Erreger umfasst. Levofloxacin wirkt aufgrund der höheren Dosierung der aktiven Komponente im Vergleich zu Ofloxacin deutlich stärker gegen grampositive und zellwandlose Bakterien. Es bildet daher eine eigene Gruppe. Gyrasehemmer der Gruppen zwei und drei werden außer bei Harnwegsinfektionen unter anderem auch bei Infektionen der Atemwege, des Darmtrakts sowie der Haut eingesetzt. Moxifloxacin, der einzige im Handel befindliche Gyrasehemmer der vierten Gruppe, hat eine nochmals erhöhte Wirksamkeit gegen grampositive und intrazelluläre Erreger und eine zusätzliche Wirkung gegen Anaerobier. Es wird unter anderem bei allen Formen von Atemwegsinfektionen und bei Sinusitis eingesetzt. Mit 32 Millionen verordneten Tagesdosen (DDD) zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) stellen die Gyrasehemmer 2006 die viertstärkste Verordnungsgruppe bei den Antibiotika nach Betalaktamen, Tetrazyklinen und Makroliden dar (3).

 

Zu den mit Gyrasehemmern interagierenden Metallionen gehören unter anderem Calcium, das auch in Milchprodukten enthalten ist, Magnesium, Eisen, Aluminium und Zink. Diese polyvalenten Kationen werden bei verschiedenen Indikationen eingesetzt. Calciumhaltige Präparate werden häufig im Rahmen der Selbstmedikation abgegeben. Verordnet werden Calciumsalze zum Beispiel zur Osteoporoseprophylaxe. Magnesiumpräparate sind zur Korrektur von Magnesiummangelzuständen indiziert. Sie werden zudem in der Selbstmedikation häufig bei nächtlichen Wadenkrämpfen eingenommen. Die Indikation für Eisenpräparate sind Eisenmangelzustände, zum Beispiel während oder gegen Ende der Schwangerschaft. Zink ist häufig Bestandteil in Mineralstoffpräparaten. Antazida, die polyvalente Kationen, zum Beispiel Aluminiumhydroxid, enthalten, spielen sowohl bei Verordnungen als auch in der Selbstmedikation eine Rolle.

 

Mechanismus

 

Bei der Interaktion zwischen Gyrasehemmern und polyvalenten Kationen handelt es sich um eine pharmakokinetische Interaktion, die zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirkung des Gyrasehemmers führen kann. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht vollständig geklärt. Man geht von einer verminderten Resorption infolge von Chelatbildung mit zwei- und dreiwertigen Kationen aus. Vermutet wird, dass die Gyrasehemmer über die Carboxylgruppe an Position 3 sowie der Ketogruppe an Position 4 Chelatkomplexe mit Metallionen bilden, die im Intestinaltrakt schlechter resorbiert werden können (4). Bei einer Untersuchung an Ratten mit oral verabreichtem Eisen und intravenös gegebenem Ciprofloxacin wurde eine verringerte Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin gefunden. Das Ergebnis lässt vermuten, dass die Interaktion nicht nur auf den Magen- und Darmtrakt beschränkt ist. Dies bedarf allerdings noch weiterer Klärung. Bei einigen Verbindungen, zum Beispiel Aluminiumhydroxid, vermutet man zudem einen Adsorptionseffekt, der ebenfalls zu einer verminderten Resorption der Gyrasehemmer führen kann (4). Das Risiko durch eine verminderte Resorption besteht darin, dass die Plasmakonzentrationen der Gyrasehemmer unter die minimale Hemmkonzentration (MHK) fallen und daraus ein Therapieversagen resultiert. Alle Gyrasehemmer interagieren mit zwei- und dreiwertigen Kationen, wie Magnesium, Calcium, Zink, Eisen und Aluminium. Allerdings ist das Ausmaß der Interaktion unterschiedlich. Die Stabilität der gebildeten Chelate scheint dabei der wesentliche Faktor für das Ausmaß der Interaktion zu sein (4).

 

Klinische Relevanz

 

Die klinische Relevanz dieser Interaktion hängt davon ab, wie stark die Plasmaspiegel der Gyrasehemmer reduziert werden. Nicht alle Chinolone reagieren gleich stark mit den polyvalenten Kationen, es gibt eine Abstufung in der Stärke der Wechselwirkung. Ciprofloxacin, Norfloxacin und Enoxacin sind von dieser Interaktion am stärksten betroffen. Ofloxacin scheint dagegen in einem geringen Ausmaß zu interagieren (5). Auch die verschiedenen mehrwertigen Kationen zeigen eine unterschiedlich starke Komplexbildungstendenz.

 

Bei einer Untersuchung an jeweils acht gesunden Probanden wurde der Einfluss von Eisen auf die Absorption von Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin untersucht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Eisensulfat (entsprechend 100 mg elementarem Eisen) wurde die Area under the curve (AUC) von Norfloxacin um 75 Prozent und damit am stärksten reduziert, gefolgt von Ciprofloxacin mit einer Reduktion um 57 Prozent. Ofloxacin war am schwächsten betroffen, hier wurde eine Verminderung der AUC um 25 Prozent gemessen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Ausscheidung mit dem Urin gefunden (6). Die verschiedenen Eisensalze, wie Eisenfumarat, -gluconat oder -sulfat, zeigen keinen klinisch relevanten Unterschied im Ausmaß der Komplexbildung (4, 7).

 

Auch Magnesium- und Aluminium-haltige Antazida interagieren mit Chinolonen. So wurde zum Beispiel bei einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Ciprofloxacin eine Reduzierung der Serumkonzentration von Ciprofloxacin um 40 bis 70 Prozent beobachtet. (8, 9). Wurden Antazida hingegen sechs Stunden vor oder aber zwei Stunden nach Ciprofloxacin eingenommen, hatten sie kaum einen Effekt auf die Serumkonzentration (10).

 

Auch bei den polyvalenten Kationen ist die Komplexbildungstendenz unterschiedlich. Aluminium, Eisen, Magnesium und Zink interagieren stärker als Calcium, Bismut dagegen fast gar nicht.

 

Daten zur Interaktion von Calciumpräparaten und Gyrasehemmer sind im Vergleich zu magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida nur begrenzt vorhanden (4). Diese Daten zeigen allerdings, dass die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um bis zu 40 Prozent und von Norfloxacin um bis zu 60 Prozent durch Calcium verringert werden kann. Die Bioverfügbarkeit der anderen Gyrasehemmer wird nicht klinisch relevant beeinflusst.

 

Auch Calcium in Milchprodukten interagiert mit den Gyrasehemmern. Die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin sinkt durch Milch um etwa 30 Prozent, durch ein Standardfrühstück um 15 Prozent, nicht aber durch ein milchfreies Frühstück. Von den Gyrasehemmern reagiert Norfloxacin am stärksten: Milch oder Joghurt vermindern die AUC (Area under the curve) um mindestens 40 Prozent (11). Die Absorption weiterer Chinolone, wie Enoxacin, Ofloxacin, Moxifloxacin oder Levofloxacin, wird dagegen nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch Milchprodukte beeinflusst (11). Bei diesen Substanzen spricht daher nichts gegen einen gleichzeitigen Verzehr von Milchprodukten.

 

Maßnahmen

 

Um das Ausmaß der Interaktion zu minimieren wird als Maßnahme ein möglichst großer Abstand zwischen der Einnahme der Gyrasehemmer und der Einnahme von polyvalenten Kationen vorgeschlagen. Dabei wird in der Regel ein Abstand von mindestens zwei Stunden vor beziehungsweise vier Stunden nach der Chinoloneinnahme empfohlen. Auch wenn das Ausmaß der Komplexbildung bei den einzelnen Gyrasehemmern unterschiedlich ist, sollte zur Sicherheit immer dieser Abstand eingehalten werden. Eine Ausnahme stellen Levofloxacin, Moxifloxacin, und Ofloxacin dar, bei denen zu Calciumpräparaten und Milchprodukten kein zeitlicher Abstand bei der Einnahme notwendig ist. Bei der Beratung der Patienten ist dabei allerdings zu bedenken, das diese Differenzierung kompliziert und nicht leicht umzusetzen ist. Daher empfiehlt sich durchaus, bei der Beratung auf diese Differenzierung im Einzelfall zu verzichten. Die Einnahme der Gyrasehemmer erfolgt je nach Arzneistoff ein- bis mehrmals täglich und zwar unabhängig von den Mahlzeiten. Die zeitliche Trennung der Einnahme ist daher für den Patienten meist am einfachsten umzusetzen, indem er die polyvalenten Kationen und die Gyrasehemmer zu verschiedenen Mahlzeiten (außer bei Antazida) einnimmt. Bei den Eisenpräparaten, die am besten 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden sollten, empfiehlt sich die Einnahme des Gyrasehemmers zum Mittagessen. Dieser Rat garantiert einen ausreichend langen Abstand.

 

Antazida werden in der Regel ein bis zwei Stunden nach den Mahlzeiten oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Gyrasehemmern sollte die Einnahme frühestens zwei Stunden nach deren Einnahme erfolgen. Eine andere denkbare Alternative wäre die Gabe von H2-Rezeptorantagonisten oder auch Protonenpumpeninhibitoren anstelle des Antazidums. Im Vergleich zu den Antazida beeinflussen H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpeninhibitoren die Resorption der Gyrasehemmer nicht (7, 10). Nicht möglich ist der Austausch bei Enoxacin, da hier auch unter H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren eine Verringerung der Bioverfügbarkeit des Gyrasehemmers beobachtet wurde. Zum Beispiel konnte nach einer Ranitidin-Gabe eine Reduzierung der Bioverfügbarkeit von Enoxacin um 25 bis 40 Prozent beobachtet werden (12, 13).

 

Ciprofloxacin und Norfloxacin sollten aufgrund ihrer Interaktion mit calciumhaltigen Nahrungsmitteln nicht zusammen mit diesen eingenommen werden. Für Milchprodukte gilt: Die Einnahme der Gyrasehemmer sollte frühestens vier Stunden nach dem Verzehr von Milchprodukten erfolgen beziehungsweise es sollten mindestens zwei Stunden nach der Einnahme des Antibiotikums vergehen, bis Milchprodukte verzehrt werden. Zudem sollte man den Patienten raten, die beiden Chinolone mit einem Glas Leitungswasser einzunehmen, da auch Mineralwässer erhebliche Mengen an Calcium- und Magnesiumionen enthalten können. Ebenso sollte auf Fruchtsäfte, die mit Calcium angereichert sind, verzichtet werden.

 

Literatur

... bei den Verfassern

Für die Verfasser:

Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA

Jägerstraße 49/50

10117 Berlin

zapp(at)abda.aponet.de

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