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Anlage 3 zu § 15 Apothekenbetriebsordnung

Antidota - Ergänzendes Merkblatt

13.11.2007
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Anlage 3 zu § 15 Apothekenbetriebsordnung

Antidota - Ergänzendes Merkblatt

Von Ralf Goebel und Martin Schulz

 

Aufgrund von Marktrücknahmen beziehungsweise Produktionseinstellungen und Veränderungen des arzneimittelrechtlichen Status sind verschiedene Antidota nicht lieferbar, sodass die Bevorratung mit Antidota nach Anlage 3 zu § 15 ApBetrO angepasst werden muss. Eine aktualisierte Version des ergänzenden Merkblatts (4) wird nachfolgend vorgestellt.

 

Intoxikationen mit Cholinesterase-Inhibitoren

 

Nach Überdosierungen beziehungsweise Intoxikationen mit Cholinesterasehemmern sind resorptionsvermindernde Maßnahmen und Atropin als Antidot gegen die muscarinerge Wirkung indiziert (1, 13). Die Dosierung erfolgt als biologische Titration: Initialdosis langsam 2 bis 5 mg intravenös. Wenn kein Erfolg, 10 mg i.v. alle fünf Minuten bis maximal 100 mg unter Kontrolle der Pupillen, der Atmungs- und Kreislauffunktion sowie der exokrinen Drüsenfunktion. Kinder sollen nur mit niedrig dosiertem Atropinsulfat (0,1 mg/kg KG i.v.) behandelt werden. Als Therapieerfolgskriterien und zur Abschätzung der Atropin-Dosis gelten folgende Kriterien: Nachlassen der Schweiß- und Bronchialsekretion, Steigerung der Herzfrequenz, Pupillenerweiterung. Des Weiteren muss auf die Relaxation der glatten Muskulatur (Behebung der Bronchokonstriktion und der Abdominalkrämpfe) geachtet werden (2).

 

Zusätzlich zu den Erstmaßnahmen und nach erfolgter Atropingabe können die gehemmten Acetylcholinesterasen bei Vergiftungen mit Insektiziden aus der Gruppe der Organophosphate (Alkylphosphate, Alkylthiophosphate, Phosphorsäureester, Thiophosphorsäureester) durch Pyridiumverbindungen, die eine Oxim-Gruppe im Molekül tragen, reaktiviert werden (1). Die wesentliche klinische Wirkung von Obidoxim (Toxogonin®) beruht auf der Bildung von Phosphonyloximen, die von der Acetylcholinesterase wieder abgespalten werden, sodass das Enzym seine Funktionsfähigkeit zurück- gewinnt und die neuromuskuläre Übertragung und Funktion der Atemmuskulatur wieder hergestellt wird. Voraussetzung für die Antidotwirkung mit Obidoxim ist, dass noch keine Alterung durch Dealkylierung des phosphorylierten Enzyms stattgefunden hat. Die erste Toxogonin-Gabe sollte deshalb so schnell wie möglich erfolgen. Jedoch kann auch bei verzögertem Beginn der Therapie innerhalb der ersten Woche nach der Vergiftung noch eine Reaktivierung der Acetylcholinesterase erwartet werden. Als Obidoxim-Initialdosis für Erwachsene wird vom Hersteller eine Ampulle (250 mg) empfohlen, die Initialdosis für Kinder beträgt 4 bis 8 mg/kg Körpergewicht langsam intravenös. Obidoxim wird anschließend als Dauerinfusion mit 750 mg/24h, bei Kindern mit 10mg/kg KG pro Tag fortgeführt, solange die Acetylcholinesterase reaktivierbar ist (2, 3). Bei Vergiftungen mit Insektiziden aus der Gruppe der Carbamate ist Obidoxim wirkungslos oder kann die Carbamat-Wirkung sogar noch verstärken. In diesen Fällen kommen nur Atropingaben und eine symptomatische Behandlung in Betracht. Die Toxogonin-Anwendung macht auf keinen Fall die Atropingabe überflüssig. Im Gegensatz zu Atropin, dass nach Bedarf dosiert wird, müssen bei Obidoxim die empfohlenen Dosierungen eingehalten werden, da Oxime selbst hepatotoxisch sind und die neuromuskuläre Übertragung beeinflussen können (2, 3). Vor diesem Hintergrund und der stationären Therapie halten wir die Vorrätighaltung in jeder öffentlichen Apotheke für entbehrlich. Bei Bedarf stehen Toxogonin-Ampullen in toxikologischen Notfallzentren und bei der Bundeswehr zur Verfügung (4).

 

Intoxikationen mit Methämoglobinbildnern

 

Toluidinblau® Ampullen sind als Antidot bei Vergiftungen durch Methämoglobinbildner zugelassen und dürfen nur streng intravenös in einer vom Hersteller empfohlenen Dosis von 2 bis 4 mg Toloniumchlorid/kg KG appliziert werden (Einzeldosis von 3 bis 5 ml reicht im Allgemeinen aus; eine einmalige Wiederholung nach 30 Minuten ist möglich, bei Überdosierung besteht Hämolysegefahr). Nach Applikation kann eine Blauverfärbung des Patienten beobachtet werden. Bei zu schneller i.v.-Injektion besteht Hypotonie und Kollapsgefahr (5).

 

Der Einsatz des kationischen Phenothiazinfarbstoffes Methylenblau (Methylenblau Vitis i.v. 1 Prozent) bei Vergiftungen und Überdosierungen mit Methämoglobinbildnern kann wegen seines langsameren Wirkungseintritts und fehlender Wirksamkeit bei Intoxikationen mit Chloraten nur empfohlen werden, wenn Toloniumchlorid nicht vorhanden ist (2). Lieferengpässe für Toluidinblau® Ampullen bestehen laut Rücksprache mit dem Hersteller im September 2007 nicht mehr.

 

Primäre Giftentfernung (provoziertes Erbrechen, Aktivkohle, Laxanzien)

 

Der Einsatz und die Wirksamkeit von primären Giftentfernungsmaßnahmen wie Magenspülung, provoziertes Erbrechen, orthograde Darmspülung und die Gabe von Laxanzien werden aufgrund neuerer Erkenntnisse zunehmend kritisch beurteilt (2). Bei ätzenden oder Schaum bildenden Giften und organischen Lösungsmitteln war und ist provoziertes Erbrechen stets kontraindiziert.

 

Das Auslösen einer Emesis durch Apomorphin infolge einer zentralen Stimulation von Dopamin-D2-Rezeptoren im Brechzentrum ist wegen der zahlreichen Nebenwirkungen nicht mehr als Routineverfahren anzusehen (2). Parenteral applizierbare α-Sympathomimetika, die in früheren Empfehlungen aufgeführt waren (4), um Apomorphin-induzierte Nebenwirkungen (unter anderem starke Hypotonie, Kreislaufversagen, Atemdepression) zu vermindern, sind nicht mehr im Handel beziehungsweise haben diese Fertigarzneimittel keine Zulassung für den prophylaktischen Einsatz Apomorphin-induzierter hypotoner Zustände, bei Kreislaufkollaps, Koma oder anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (6). Bei Kindern unter sechs Jahren ist das Apomorphin-provozierte Erbrechen generell kontraindiziert.

 

Wenn überhaupt ein medikamentös provoziertes Erbrechen für sinnvoll erachtet wird, bietet sich als Alternative für Kinder und Erwachsene der Einsatz von Sirupus Ipecacuanhae (Ipecac, Brecherregender Sirup NRF 19.1., Sirupus Ipecacuanhae SR) an (8, 9). Ipecacuanha-Alkaloide wirken irritativ im Magen-Darm-Trakt und regen gleichzeitig das zentrale Brechzentrum an (1, 7). Beim Einsatz ist zu berücksichtigen, dass Ipecacuanha-Sirup in der Regel erst nach 5 bis 30 Minuten, und dann auch nicht immer zuverlässig, wirkt. Die Verabfolgung von Aktivkohle, oralen Antidoten und Darmspülungen kann durch Sirupus Ipecacuanhae beeinträchtigt beziehungsweise verzögert werden (10). Bei unsicheren Schutzreflexen ist der Einsatz von Brecherregendem Sirup kontraindiziert (2). Für den akuten Einsatz ist die Vorrätighaltung des rezepturmäßig hergestellten Sirups Voraussetzung. Vom NRF wird wegen fehlender eigener spezifischer Untersuchungen eine sehr konservativ geschätzte Haltbarkeit von einem Jahr angegeben, während andere Quellen für vergleichbar zusammengesetzten Brechsirup Laufzeiten von zwei und mehr Jahren angeben (8, 10). Als Dosierung des Brecherregenden Sirups NRF 19.1 werden für den Akutfall (unter ärztlicher Kontrolle) für Säuglinge vom 6. bis 12. Lebensmonat 5 bis 10 ml, für Kleinkinder vom 12. bis 18. Lebensmonat 10 ml, für Kleinkinder von 1,5 bis 2 Jahren 15 ml, für Kinder vom 2. bis 3. Lebensjahr 20 ml und für Kinder über 3 Jahren und für Erwachsene 30 ml empfohlen (8,10). Im Anschluss an die Ipecac-Gabe sollten die Patienten 120 bis 240 ml Wasser oder Fruchtsaft trinken. Wenn eine Emesis nach 20 bis 30 Minuten nicht erfolgte, kann eine wiederholte Gabe der vorangegangenen Dosis in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt die Giftaufnahme erfolgte nicht vor mehr als 60 Minuten (8, 11). Um bei Kindern ein Erbrechen mit Ipecacuanha-Sirup auszulösen, bedarf es einer ruhigen Umgebung, sodass die Kinder nicht abgelenkt sind.

 

Medizinische Kohle (Carbo activatus Ph. Eur. 5.0) adsorbiert entsprechend ihrer Bindungskapazität in Flüssigkeiten und Gasen gelöste Teilchen und wird deshalb zur Verhinderung der Resorption bei akuten oralen Vergiftungen und Überdosierungen von Xenobiotika sowie zur Beschleunigung der Elimination bei Vergiftungen mit Stoffen, die einem enterohepatischem Kreislauf unterliegen, eingesetzt (1, 7, 13). Für Erwachsene wird eine Dosis von 25 bis 100 g (0,5-1,0 g/kg KG) Kohlepulver in Wasser aufgeschlämmt und peroral, gegebenenfalls im Anschluss an eine Magenspülung per Sonde, appliziert. Bei Kindern wird eine Dosis von 1 g/kg KG, maximal 50 g, empfohlen. Die Gabe von Aktivkohle kann in gleicher Dosis in Abständen von zwei bis vier Stunden wiederholt werden (2, 12).

 

Die alleinige Gabe eines Laxans zur primären Giftentfernung hat keine klinische Bedeutung. Rizinusöl und Paraffinum liquidum sind obsolet wegen ihrer Risiken und ihrer fragwürdigen Resorpionsverminderung lipophiler Giftstoffe. Im Einzelfall kann die Einmalgabe von Natriumsulfat (15-20 g) auch nach Einnahme von Aktivkohle sinnvoll sein (2, 4).

 

Die Empfehlungen für Dimeticon-haltige Fertigarzneimittel zur Behandlung von oralen Ingestionen von tensidhaltigen Spül- und Waschmitteln wurden angepasst, nachdem einige Präparate nicht mehr im Handel sind (Elugan®-Tropfen, Lefax®-Tropfen außer Handel) (6). Dimeticon wirkt per os als nicht resorbierbarer Entschäumer und ist auch geeignet zur Anwendung durch medizinische Laien. Als Dosis werden für Kinder 5 ml und für Erwachsene 10 ml empfohlen (2).

 

Das aktualisierte Merkblatt für Apotheken zum Heraustrennen befindet sich im Serviceteil der Druckausgabe.

Weiterführende Informationen zum Thema akute Vergiftungen und www.atsdr.cdc.gov

American Academy of Clinical Toxicology (AACT), www.clintox.org

Ärztliche Mitteilungen bei Vergiftungen 2005, Informationsbroschüre des Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) vom 12.01.2007, www.bfr.bund.de/cm/238/aerztliche_mitteilungen_bei_vergiftungen_2005.pdf

European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT), www.eapcct.org

Formular für Mitteilungen von Vergiftungen nach § 16e Abs. 2 des Chemikaliengesetzes (13.04.2007), www.bfr.bund.de/cm/252/formular_mitteilungen_bei_vergiftungen_nach_16_e_chemikaliengesetz.pdf

GESTIS: Gefahrstoffinformationssystem der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung, www.dguv.de/bgia/stoffdatenbank

National Poisons Information Service (GB), www.toxbase.org

National Toxicology Program (NTP), Department of Health and Human Services, USA, http://ntp.niehs.nih.gov

Rote Liste Informationszentren für Vergiftungsfälle mit 24-Stunden Dienst ­ Europa. Rote Liste, Rote-Liste-Service-GmbH, Frankfurt/Main, 2007. Seiten 481-484

Rote Liste: Informationszentren für Vergiftungsfälle mit 24-Stunden Dienst ­ Bundesrepublik Deutschland. Rote Liste, Rote-Liste-Service-GmbH, Frankfurt/Main, 2007. Seite 480

Rote Liste: Notfalldepots für Arzneimittel (einschließlich Sera, Plasma-Derivate). Rote Liste, Rote-Liste-Service-GmbH, Frankfurt/Main, 2007. Seiten 485-490

Schulz, M., Schmoldt, A., Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics. Pharmazie 58, 7 (2003) Seiten 447-474

Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum, www.toxi.ch

Toxikologie: Homepage für in der Notfallmedizin Tätige mit
dem Schwerpunkt Toxikologie, www.gifte.de

TOXINZ: Datenbank der Universität von Otago und des New Zealand National Poisons Centre, www.toxinz.com

U.S. Environmental Protection Agency.Washington, DC (USA), www.epa.gov

Vergiftungsinformationszentrale Österreich (Allgemeines Krankenhaus Wien), www.meduniwien.ac.at/viz

Verzeichnis der Giftinformationszentren der Bundesrepublik Deutschland (gemeldet nach § 16e ChemG; Stand: 1. Januar 2007), www.bfr.bund.de/cm/252/verzeichnis_der_giftinformationszentren.pdf

Veterinärpharmakologie und -toxikologie Zürich, www.vetpharm.uzh.ch

Zilker, T., Antidotarium. Rote Liste, Rote-Liste-Service-GmbH, Frankfurt/Main, 2007. Seiten 471-479.

 

Literatur

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Mutschler, E. et al., Arzneimittelwirkungen.
8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001.

Ludewig, R., Regenthal, R. (Hrsg.), Akute Vergiftungen und Arzneimittelüberdosierungen. 10. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2007.

Fachinformation Toxogonin®. Merck Pharma GmbH, Stand September 2005.

Schulz, M., Bertsche, T., Anlage 3 zu §15 Apothekenbetriebsordnung. Antidota ­ Ergänzendes Merkblatt. Pharmazeutische Zeitung 148, 15 (2003) 1364/40-1365/41 + 109.

Gebrauchs- und Fachinformation Toluidinblau®. Dr. F. Köhler Chemie GmbH, Stand April 2007.

ABDA Datenbank Online, Stand 30.09.2007.

Marquardt, H., Schäfer, S. G. (Hrsg.), Lehrbuch der Toxikologie. BI-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1994.

Monografie: Brecherregender Sirup ­ Sirupus emeticus (NRF 19.1.). In: ABDA-Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (Hrsg.), Neues Rezeptur-Formularium (NRF). Loseblattsammlung auf dem Stand der
19. Erg.-Lfg. Govi-Verlag, Eschborn 2002.

Monografie: Sirupus Ipecacuanhae SR. In: Institut für Arzneimittelwesen der DDR (Hrsg.): Standardrezepturen 1990 (SR 90). Für das Apothekenwesen bestimmte Ausgabe, 15. Auflage. VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1990. Unveränderter Nachdruck als 16. Auflage. Ullstein Mosby, Berlin 1993.

Monografie: Brecherregender Sirup Rezepturhinweise des NRF. Stand 14.11.2006.

N.N., Position Paper Ipecac Syrup. J. Toxicol. Clin Toxicol. 42, 2 (2004) 133-143.

Fachinformation Ultracarbon®, Merck Selbstmedikation GmbH. Stand November 2001.

Klaassen, C. D. (Hrsg.); Casarett and Doullís Toxicology. The basic science of poisons. 5th edition, McGraw-Hill, New York 1996.

 

Anschrift der Verfasser:

Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA

Jägerstraße 49/50

10117 Berlin

zapp(at)abda.aponet.de

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