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Asthma

siRNA knipst Gene aus

09.11.2016
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Von Carolin Gieck, München / Bei 5 bis 10 Prozent der Asthma­patienten lässt sich die Erkrankung trotz breiter Wirkstoffpalette nur unzureichend kontrollieren. Ihnen könnten künftig Therapien auf DNA-Ebene helfen, die Transkriptionsfaktoren gezielt ausschalten.

Asthma bronchiale ist gekennzeichnet durch Bronchokonstriktion, Entzündung und vermehrte Schleimbildung. Die Symptome sind das Resultat eines komplexen Zusammenspiels mehrerer gleichzeitig ablaufender Entzündungs- und Signalkaskaden. Trotz zahlreicher niedermolekularer Wirkstoffe und auch Biologicals lässt sich die Erkrankung nicht immer ausreichend kontrollieren. 

 

Den Grund hierfür sieht Professor Dr. Olivia Merkel von der Ludwig-Maximilians-Universität München darin, dass die verfügbaren Arzneistoffe erst spät in die Signalpfade eingreifen. In einem Vortrag der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft stellte die pharmazeutische Technologin neuartige Therapieprinzipien vor, die die entzündlichen Prozesse an der Wurzel behandeln: bei der Überaktivierung von TH2-Zellen.

 

Kaskade früh unterbinden

 

Asthma hat häufig eine allergische Komponente: Antigenkontakt führt zu einer Aktivierung von allergenspezifischen TH2-Zellen, die wiederum die Interleukine IL-4, -5 und -13 ausschütten. Dadurch werden Eosinophile und B-Zellen rekrutiert und aktiviert. Die B-Zellen führen beispielsweise über IgE-Produktion letztlich zur Degranulation von Mastzellen, wobei Histamin, Prosta­glandine, Leukotriene und weitere Entzündungsmediatoren freigesetzt werden. Neben der Entzündungsreaktion kommt es dadurch zu einer direkten Epithelschädigung und erhöhten Schleimproduktion. »Ein idealer Asthmawirkstoff sollte früh in diese Kaskade eingreifen, zum Beispiel bei der Freisetzung von IL-4, -5 und -13«, so Merkel.

 

Diese Idee führt in das Feld der Molekularbiologie. Forscher haben herausgefunden, dass bei der Aktivierung von TH2-Zellen der Transkriptionsfaktor GATA-3 hochreguliert wird, was die Interleukinproduktion ankurbelt. GATA-3 wird auch in Eosinophilen und Mastzellen exprimiert, wenn Antigene präsent sind. »Wenn wir GATA-3 ausschalten, können wir gleichzeitig die Produktion von IL-4, -5 und -13 herunterregulieren und alle anschließenden Entzündungskaskaden ausschalten«, so Merkel.

 

Mit dem Deoxyribozym (DNAzym) SB010 befindet sich ein solcher Wirkstoff bereits in der klinischen Testung. Der künstlich hergestellte DNA-Strang ist enzymatisch aktiv und kann die mRNA von GATA-3 zerschneiden und damit inaktivieren. Problematisch ist der Transport in die Zelle. Hier gilt die Devise »Viel hilft viel«, denn bei Inhalation hoher Dosen erreicht zumindest ein kleiner Teil die Zielzellen.

 

Im Mausmodell erfolgreich

 

RNA-Interferenz ist anderer Ansatz, um GATA-3 durch small interfering RNA (siRNA) auszuschalten. So heißen kurze RNA-Moleküle, die sich mit komplementären RNA-Strängen verbinden und die Expression von Genen stoppen. Indem Forscher künstlich hergestellte anti-GATA-3-siRNA in Nanopartikel verpackten, konnten sie bei Mäusen eine 50-prozentige Reduktion der Gen­aktivität erreichen. Eine vollständige Ausschaltung ist explizit unerwünscht. »Man möchte nur die überschießende Reaktion wegnehmen, ohne eine Immunsuppression auszulösen«, erklärte Merkel.

 

Um sicherzustellen, dass bevorzugt die aktivierten TH2-Zellen die siRNA aufnehmen, koppelten sie und ihr Team den Carrier mit Transferrin. Es fungiert als sogenannter targeting Ligand, da Transferrin an einen Rezeptor bindet, der selektiv auf der gewünschten Zellpopulation vorkommt. Bei Bindung internalisiert der Rezeptor und bringt die siRNA-Nanopartikel in die TH2-Zelle. Dass dieser Ansatz funktioniert, konnte Merkel an asthmatischen Mäusen zeigen. Die Nanopartikel können durch Sprühtrocknung in inhalierbare Partikel überführt werden. Als Nächstes werden die Forscher die therapeutischen Effekte in vivo messen und die Biodistribution detektieren, um schließlich ein Trockeninhalat zu entwickeln. /

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