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Eine Handvoll neuer Wirkstoffe

04.11.2015
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Im Oktober kamen fünf neue Wirkstoffe auf den Markt. Darunter sind mit Asfotase alfa und Sebelipase alfa zwei Enzymersatztherapien zur Behandlung seltener Stoffwechsel­erkrankungen. Idebenon dient zur Therapie einer seltenen genetisch bedingten Augenkrankheit. Zudem erweitert Panobinostat die Behandlungsoptionen beim multiplen Myelom, Trametinib die beim malignen Melanom.

Eine der neuen Enzymersatztherapien ist Asfotase alfa (Strensiq® 40 und 100 mg/ml Injektionslösung) zur Langzeittherapie bei Patienten, die als Kinder oder Jugendliche an Hypophosphatasie erkrankt sind. Die zweite ist Sebelipase alfa (Kanuma® 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) für Patienten mit einem Mangel an lyso­somaler saurer Lipase. Zulassungsinhaber ist in beiden Fällen Alexion Europe SAS.

 

Asfotase alfa 

Die Hypophosphatasie ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung des Knochenstoffwechsels, die tödlich verlaufen kann. Sie kann von Geburt an, aber auch erst in fortgeschrittenem Alter auftreten und führt zu unterschiedlichen Symptomen – von nicht überlebensfähigen Frühgeburten bis hin zu schweren Zahn-, Skelett- und Organschäden.

Zu den Knochenmanifestationen bei Hypo­phosphatasie gehören Rachitis und Osteomalazie, gestörter Calcium- und Phosphat-Stoffwechsel, Wachstumsstörungen, Einschränkungen der Atmung, die eine Beatmungshilfe erforderlich machen können, und Vit­amin-B6-abhängige Krampfanfälle. Je nach Manifesta­tionsalter und -form unterscheidet man in der Regel fünf Ausprägungen.

 

Ursache der Erkrankung sind Loss-of-Function-Mutationen in dem Gen, das für das Enzym gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (AP) kodiert. Die Folge sind ein Mangel an AP oder dessen mangelnde Aktivität.

 

Das rekombinant gewonnene Medikament Asfotase alfa ersetzt das natürliche Enzym. Es ist ein lösliches Glykoprotein mit zwei identischen Polypeptidketten und besteht aus der katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen AP, der humanen Immunglobulin-G1-Fc-Domäne und einer Deca-Aspartat-Peptid- Domäne. Ziel der Substitution ist es, die Knochen­manifestationen der Krankheit zu behandeln.

 

Die Dosierung beträgt 2 mg pro kg Körpergewicht (KG) bei dreimal wöchentlicher subkutaner Injektion oder 1 mg/kg KG bei sechsmal wöchentlicher Gabe. Die Fachinformation enthält eine sehr detaillierte Dosierungstabelle. Das Medikament darf nur subkutan gespritzt werden; das maximale Volumen pro Injektion beträgt 1 ml. Nach einer Schulung können sich die Patienten das Mittel selbst spritzen.

 

In mehreren kleinen Studien wurde die Substitutionstherapie mit Asfotase alfa bei Patienten im Alter von 0,5 Monaten bis 66 Jahren geprüft. Im Röntgenbild zeigten sich teils deutliche bis nahezu komplette Rückbildungen der Schäden. Etliche Patienten, vor allem Säuglinge und Kinder, zeigten ein sichtbares Aufholwachstum. Ebenso konnte ein Teil der Patienten, die bereits eine Unterstützung der Atmung brauchten, im Lauf der Therapie darauf verzichten. Das ist ein wichtiges Ergebnis, denn unbehandelt führt eine infantile Hypophosphatasie häufig zum Tod, wenn die Atmung unterstützt werden muss.

 

Reaktionen an der Injektionsstelle waren die häufigsten Nebenwirkungen (73 Prozent der Patienten), aber meist leicht bis mittelschwer. Sehr häufig traten ferner Kopfschmerzen, Erytheme und Schmerzen in den Extremitäten auf. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sollen Asfotase alfa nicht anwenden.

 

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<typohead type="1">Sebelipase alfa

Sebelipase alfa dient zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Patienten mit einem Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel). LAL-Mangel zählt zu den autosomal-rezessiven lysosomalen Speicherkrankheiten und ist eine seltene Erkrankung, die Menschen in jedem Alter betreffen kann. Säuglinge sterben oft innerhalb der ersten sechs Lebensmonate daran. Zugrunde liegt ein genetischer Defekt, der zum deutlichen Rückgang oder Verlust der Aktivität des Enzyms LAL führt.

 

Infolge der mangelnden Enzymaktivität reichern sich Cholesterolester und Triglyceride in den Lysosomen an, was zu Wachstumsstörungen und schweren Leberschäden führt. Leberfettgehalt und Transaminasen steigen. Es kommt zu Hepatomegalie, Fibrose und Zirrhose. Auch die Milz vergrößert sich; Anämie und Thrombozytopenie entstehen. Die Patienten haben erhöhte LDL-Cholesterol- und Triglycerid-Werte und niedrige HDL-Werte (Dyslipid­ämie). Außerdem steigt das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und Atherosklerose.

 

Sebelipase alfa ist eine rekombinant gewonnene, humane lysosomale saure Lipase; der Wirkstoff gilt als Orphan Drug. Er bindet an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und wird in Lysosomen aufgenommen. Dort katalysiert Sebelipase die Hydrolyse von Cholesterol­estern und Triglyceriden zu Cholesterol, Glycerin und freien Fettsäuren. In der Folge sinken der Leberfettgehalt, die Transaminasen und die LDL-Cholesterol-Werte, HDL-Cholesterol steigt an. Bei Kindern verbessert sich das Wachstum.

 

Die Behandlung soll möglichst rasch nach der Diagnose beginnen. Bei Säuglingen mit schnell voranschreitender Erkrankung vor einem Alter von sechs Monaten wird eine Dosis von 1 mg pro kg KG intravenös jede Woche gegeben; sie kann auf 3 mg pro kg KG einmal wöchentlich erhöht werden. Ältere Kinder und Erwachsene mit LAL-Mangel bekommen 1 mg/kg alle zwei Wochen. Die intra­venöse Infusion soll etwa zwei Stunden lang laufen.

 

Die schwersten Nebenwirkungen, die in Studien bei drei von 100 Patienten auftraten, sind allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Die Patienten müssen daher genau beobachtet werden. Treten solche Reaktionen auf, können eine zeitweilige Unterbrechung der Infusion, die Verlangsamung der Infu­sionsgeschwindigkeit und/oder die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden erforderlich sein. Bei schweren Symptomen sollte die Infusion sofort beendet werden. Vor allem bei Säuglingen können Antikörper gegen das Arzneimittel auftreten.

 

Sebelipase alfa wurde in Studien bei Patienten mit LAL-Mangel im Alter ab einem Monat bis zu 58 Jahren untersucht. In einer offenen Studie mit neun schwer kranken Säuglingen überlebten sechs Kinder das erste Jahr, ein Kind starb mit 15 Monaten. Schon in den ersten Behandlungswochen verbesserten sich die Leberenzyme und die Kinder wuchsen. Als Vergleich diente eine historische Kohorte: Keiner der 21 Säuglinge lebte unbehandelt länger als acht Monate.

 

In einer doppelblinden Studie erhielten 66 Kinder und Erwachsene entweder Sebelipase alfa (1 mg pro kg KG) oder Placebo. Hauptindikator für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, die nach 20 Wochen normale Konzentra­tionen des Leberenzyms Alanin-Aminotransferase (ALT) hatten. Unter Verum erreichten 31 Prozent der Patienten normale ALT-Konzentrationen verglichen mit 7 Prozent unter Placebo. Außerdem sanken die Werte von LDL-Cholesterol und Triglyceriden deutlich stärker und die HDL-Werte stiegen. In der offenen Verlängerungsphase erhielten 65 der 66 Patienten das Verum, der Erfolg stellte sich ein oder hielt an. In einer separaten offenen Studie bei Erwachsenen mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminase- und Lipidwerte über 104 Wochen an.

 

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<typohead type="1">Idebenon

Die Lebersche hereditäre Optikusneuro­pathie (LHON) ist eine neurodegenerative Erkrankung des Sehnervs. Betroffene Patienten erleiden meist im Alter zwischen 18 und 30 Jahren einen plötzlichen, schmerzlosen Verlust des zen­tralen Gesichtsfelds. Ursache sind verschiedene Mutationen in der DNA der Mitochondrien, die zu einem Defekt des mitochondrialen Atmungsketten-Komplexes I führen. Die Gewinnung von zellulärer Energie in Form von ATP wird dadurch unterbunden. Stattdessen werden freie Radikale gebildet, die den Sehnerv schädigen.

 

Weitere Daten gefordert

Mit einer Prävalenz von 1 bis 9 pro 100 000 Menschen gehört die LHON zu den seltenen Erkrankungen. Daher hat Idebenon (Raxone® 150 mg Film­tabletten, Santhera), das seit Oktober zur Verfügung steht, den Status eines Orphan Drugs. Das Arzneimittel darf eingesetzt werden zur Behandlung von Sehstörungen bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit LHON. Es wurde unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen, was bedeutet, dass die bislang vorliegenden Informationen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung unvollständig sind. Die Europäische Arzneimittelagentur wird neue Informationen zu Idebenon jährlich bewerten und gegebenenfalls die Fachinformation ergänzen oder ändern.

Idebenon ist ein Antioxidans, das vermutlich Elektronen direkt auf den mitochondrialen Atmungsketten-Komplex III übertragen kann, wodurch der defekte Komplex I umgangen wird. Dadurch kann das synthetische Ana­logon des Coenzyms Q womöglich lebensfähige, aber inaktive retinale Ganglienzellen bei Patienten mit LHON reaktivieren, was die Sehkraft der Betroffenen verbessert. Wie erfolgreich die Therapie ist, hängt dabei unter anderem davon ab, wie viel Zeit seit Einsetzen der Symptome verstrichen ist, und wie viele Zellen bereits betroffen sind.

 

Klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Idebenon wurden in der doppelblinden, randomisierten RHODOS-Studie an 85 LHON-Patienten untersucht. Die Teilnehmer im Alter zwischen 14 und 66 Jahren litten zu Beginn der Untersuchung seit maximal fünf Jahren an Symptomen der Erkrankung. Sie erhielten über sechs Monate täglich entweder 900 mg Idebenon oder Placebo, wobei das Verum in drei Dosen pro Tag zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht wurde. Dies entspricht der nun auch zugelassenen empfohlenen Dosierung.

 

Die Veränderung der Sehkraft wurde mittels standardisierter Buchstabentafeln gemessen. Am Ende des Studienzeitraums konnten mit Idebenon behandelte Patienten durchschnittlich drei bis sechs Buchstaben mehr lesen als Teilnehmer im Placebo-Arm. Darüber hinaus konnten einige Patienten, die zu Beginn gar keine Buchstaben mehr hatten erkennen können, nach der Behandlung mit Idebenon zumindest eine Zeile lesen. Bei 30 Prozent der Patienten (16 von 53), die Idebenon erhalten hatten, kam es zu einer klinisch relevanten Verbesserung der Sehschärfe auf mindestens einem Auge, im Placebo-Arm war das nur bei 10 Prozent der Patienten der Fall (3 von 29). Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere Diarrhö, Nasopharyngitis, Husten und Rückenschmerzen.

 

Einnahme zu den Mahlzeiten

Patienten sollen dreimal täglich zwei Filmtabletten Raxone im Ganzen schlucken. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt oder zerkaut werden. Die Einnahme sollte zu den Mahlzeiten erfolgen, da das die Bioverfügbarkeit von Idebenon um das Fünf- bis Siebenfache erhöht. Das Apothekenteam sollte Patienten darauf hinweisen, dass es durch Idebenon zu einer sogenannten Chrom­urie kommen kann, also einer rötlich-braunen Verfärbung des Urins. Dies ist an sich ein harmloser Effekt, kann aber unter Umständen verschleiern, wenn sich aufgrund anderer Ursachen Blut im Urin befindet.

 

Bei älteren Patienten ist keine Dosis­anpassung erforderlich. Die Behandlung von Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist nicht untersucht und sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln wurden ebenfalls nicht untersucht, der Wirkstoff ist jedoch weder ein Inhibitor noch ein Induktor wichtiger Cytochrom-P-450-Enzyme. Möglicherweise hemmt Idebenon das p-Glykoprotein, was zu Interaktionen mit Substraten dieses Transportpro­teins, beispielsweise Dabigatran und Digoxin, führen kann.

 

Die Sicherheit von Idebenon bei Schwangeren ist nicht erwiesen. Der Wirkstoff sollte daher bei sicher oder vermutlich schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Da Idebenon in die Muttermilch übergeht, muss bei Stillenden eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung abzusetzen sind.

 

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<typohead type="1">Panobinostat

Seit Oktober gibt es mit Panobinostat (Farydak® 10, 15 und 20 mg Hartkapseln, Novartis Pharma) eine weitere Therapieoption zur Behandlung des multiplen Myeloms. Die Substanz ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zugelassen und zwar bei Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben.

Panobinostat ist der erste Vertreter der sogenannten Histon-Deacetylase-Hemmer. Histon-Deacetylasen (HDAC) katalysieren die Entfernung von Acetylgruppen von den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen. Die Hemmung der HDAC-Aktivität führt zu einer Akkumulation acetylierter Histone und anderer Proteine, was letztlich zum Zelltod führt. Panobinostat zeigt gegenüber Tumorzellen eine stärkere Zytotoxizität als gegenüber gesunden Zellen.

 

Dreiwöchiger Zyklus

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 20 mg an den Tagen 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Den Patienten wird das Arzneimittel zunächst acht Zyklen lang verabreicht. Nur wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).

 

Bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Pa­tienten mit Nierenversagen im Endsta­dium oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollte mit einer Dosis von 15 mg, bei Patienten mit mittelschwerer Störung mit 10 mg begonnen werden. Krebspatienten mit schwerer Funktionsstörung der Leber sollten den neuen Arzneistoff nicht bekommen.

 

Vor und während der Behandlung sind etliche Kontrollen durchzuführen. So sollte ein großes Blutbild gemacht werden. Hier ist im Besonderen auf die Thrombozytenzahl zu achten, da es unter der Therapie häufig zu einer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie kam. Ärzte sollten sich daher des Blutungspotenzials bewusst sein, insbesondere bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die eine Antikoagulanzien-Therapie erhalten. Des Weiteren sollte ein EKG aufgezeichnet werden, da Panobinostat das QTc- Intervall verlängern kann. Vorsicht ist daher geboten bei Patienten mit bestehendem Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung. Die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika und anderen Substanzen, die bekannter­maßen das QT-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen.

 

Diverse Werte kontrollieren

Zudem sollten die Elektrolytwerte von Kalium, Magnesium und Phosphat regelmäßig kontrolliert werden, da unter der Therapie schwere Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Obstipation auftraten. Auch die Leber- und Schilddrüsenfunktionen sind zu überwachen, da unter der Therapie eine hepatische Dysfunktion sowie eine Hypothyreose beobachtet wurden. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre vor allem hinsichtlich Thrombozytopenie und gastrointestinalen Nebenwirkungen häufiger zu überwachen, da es bei ihnen vermehrt zu unerwünschten Ereignissen und zum Therapieabbruch kam.

 

Unter Panobinostat wurden lokale und systemische Infektionen, einschließlich Pneumonie, berichtet. Einige dieser Infektionen waren von schwerer Ausprägung und führten zum Tod. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte eine Behandlung nicht begonnen werden und bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen für drei Monate nach Ende der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Da bislang nicht bekannt ist, ob Panobinostat die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollten die Patientinnen eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden. In der Schwangerschaft sollte Panobinostat nur gegeben werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Frau die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt. Bei Stillenden ist der neue Wirkstoff kontraindiziert.

 

Etwa 40 Prozent von Panobinostat werden über CYP3A4 metabolisiert. Die Anwendung starker CYP3A4-Hemmer und -Induktoren sollte daher vermieden werden. Gleiches gilt für P-gp-Inhibitoren, und für CYP2D6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite.

 

Die Zulassung basiert auf einer Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie PANORAMA-1 mit insgesamt 768 Myelom-Patienten. Von diesen hatten 147 mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten. Die Teilnehmer erhielten entweder eine Dreierkombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweierkombination aus Bortezomib, Dexamethason und Placebo. Panobinostat verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben um 7,8 Monate von 4,7 auf 12,5 Monate. Auch die Ansprechrate fiel mit 59 Prozent höher aus als unter Placebo mit 39 Prozent, ebenso die Rate kompletter oder nahezu kompletter Remissionen (22 versus 8 Prozent).

 

Die häufigsten nicht hämatologischen unerwünschten Ereignisse unter der Panobinostat-haltigen Kombina­tion waren Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen. Häufige unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie, Lympho­zytopenie, Diarrhö, Asthenie, Fatigue und periphere Neuropathie.

 

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<typohead type="1">Trametinib

Anfang Oktober führte Novartis einen neuen Wirkstoff zur Behandlung des malignen Melanoms ein: Trametinib (Mekinist® 0,5 und 2 mg Filmtabletten). Er ist angezeigt als Monotherapie oder in Kombination mit dem seit Längerem verfügbaren Wirkstoff Dabrafenib (Tafinlar®) zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Circa 40 Prozent aller malignen Tumoren weisen diese Mutation auf. In der Fachinformation von Mekinist ist folgende Einschränkung beschrieben: Eine Trametinib- Monotherapie hat bei Patienten, deren Erkrankung auf eine vorgehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor fortschritt, keine klinische Aktivität gezeigt.

 

Wie Dabrafenib greift auch der Kinasehemmer Trametinib in den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg ein, der eine wichtige Rolle beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren spielt (Kasten). Während Dabrafenib und auch Vemurafenib (Zelboraf®) RAF-Kinase-Inhibitoren sind, beruht die Wirkung von Trametinib auf der Blockade der Enzyme MEK-1 und -2. Die doppelte Hemmung des Signalwegs mit Dabrafenib und Trametinib bringt einen zusätzlichen Nutzen. Das zeigen die Ergebnisse der zwei zulassungsrelevanten randomisierten Phase-III-Studien COMBI-d (n=423) und COMBI-v (n=704).

 

In diesen Studien wurde die Kombination bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation gegen eine Monotherapie mit den BRAF-Inhibitoren Dabrafenib (COMBI-d) beziehungsweise Vemurafenib (COMBI-v) getestet. Die Kombination bestand aus zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und einmal täglich 2 mg Trametinib, während in den Monotherapie-Armen zweimal täglich 150 mg Dabrafenib beziehungsweise zweimal täglich 960 mg Vemurafenib gegeben wurden. Primärer Endpunkt in COMBI-d war das progressionsfreie Überleben, sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

 

Die Ergebnisse: Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant verlängert, und und zwar gegenüber Dabrafenib im Median um mehr als zwei Monate (11,0 versus 8,8 Monate). Die durchschnittliche Überlebenszeit in der Kombinations-Gruppe lag bei 25,1 Monaten, während sie in der Monotherapie-Gruppe 18,7 Monate betrug. Auch dieser Überlebensvorteil war statistisch signifikant. Ebenso positive Ergebnisse lieferte die COMBI-v-Studie, in der das Gesamtüberleben der primäre Endpunkt und das progressionsfreie Überleben sekundärer Endpunkt waren. Der mediane Überlebensvorteil unter Kombitherapie im Vergleich zu Vemurafenib allein betrug mehr als sieben Monate (25,6 versus 18,0 Monate) und war statistisch signifikant. Auch das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant im Median um mehr als vier Monate verlängert (11,4 versus 7,3 Monate).

 

Die empfohlene Dosis von Trametinib beträgt – sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie – 2 mg einmal täglich. Patienten sollten die Tabletten nicht zusammen mit Nahrung, sondern mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit einnehmen. Bei Auftreten bestimmter Nebenwirkungen muss der Arzt die Behandlung gegebenenfalls unterbrechen, die Dosis reduzieren oder das Präparat ganz absetzen. In der Fachinformation ist ein Dosisanpassungsschema zu finden. Vorsicht geboten ist beim Einsatz von Trametinib bei schwerer Nierenfunktionsstörung sowie mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung. Der Blutdruck soll regelmäßig kontrolliert werden, da dieser unter Trametinib sehr häufig ansteigt. Ebenso sollten Patienten auf mögliche Sehstörungen achten. Treten zum Beispiel verschwommenes Sehen oder vermindertes Sehvermögen neu auf, ist ein Augenarzt aufzusuchen.

 

Da Trametinib vorwiegend über Deacety­lierung mittels hydrolytischer Enzyme verstoffwechselt wird, ist es unwahrscheinlich, dass seine Pharmako­kinetik durch andere Arzneimittel über metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird. Ebenso zeigen Untersuchungen, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über eine Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder Transportsystemen nicht beeinflusst.

 

Sehr häufige Nebenwirkungen von Trametinib, die in Studien bei mehr als 20 Prozent der Patienten beobachtet wurden, sind Ausschlag, Diarrhö, Fatigue, periphere Ödeme, Übelkeit und akneähnliche Hautentzündungen. Der neue Wirkstoff darf laut Fachinformation schwangeren und stillenden Frauen nicht gegeben werden. Ferner sind Frauen im gebärfähigen Alter anzuweisen, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Therapie und bis zu vier Monate nach Behandlungsende anzuwenden.

 

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Kommentar

Große Fortschritte

Mit vier Sprunginnovationen und einer Schrittinnovation fällt die Bilanz bei den neuen Wirkstoffen im Oktober sehr positiv aus. Die erste Sprung­innovation ist Asfotase alfa. Das Orphan Drug wird bei der genetisch bedingten Hypophosphatasie eingesetzt. Die Erkrankung führt zu schweren Zahn-, Skelett- und Organschäden und kann tödlich verlaufen. Asfotase alfa, ein rekombinant gewonnenes Enzym, ersetzt das natürlich Enzym. In mehreren Studien konnte mit Asfotase alfa eine Rückbildung der Schäden gezeigt werden. Der Wirkstoff kann daher als Sprunginnovation angesehen werden.

 

Ebenso ist es bei Sebelipase alfa. Dieser Wirkstoff wird bei Patienten mit einem genetisch bedingten Mangel an lysosomaler, saurer Lipase, der zu einer Anreicherung von Cholesterol­estern und Triglyceriden in den Lysosomen führt, als Substitut eingesetzt. Die Folgen sind Wachstumsstörungen und Leberschäden. Durch die Substitutionstherapie mit Sebelipase alfa konnte in mehreren Studien eine deutliche Verbesserung der Schäden oder gar eine komplette Rückbildung erreicht werden.

 

Die dritte Sprunginnovation im Oktober ist Idebenon, das bei der Leber-hereditären Optikusneuropathie (LHON), einer neurodegenerativen Erkrankung des Sehnervs, eingesetzt wird. Diese Erkrankung ist durch einen plötzlichen und schmerzlosen Verlust des zentralen Gesichtsfeldes charakterisiert. Mit den Antioxidans Idebenon können die inaktiven retinalen Ganglienzellen bei LHON-Patienten reaktiviert werden, was die Sehkraft verbessert. 30 Prozent der Patienten einer Zulassungsstudie profitierten von der Therapie mit Idebenon. Kein überragender Erfolg, trotzdem kann Idebenon als neue zugelassene Therapieoption bei LHON als Sprunginnovation bewertet werden.

 

Panobinostat ist ein neues Zytostatikum, das in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zur Therapie des Multiplen Myeloms zugelassen wurde. Panobinostat ist der erste Vertreter der Histon-Deacetylase-Hemmer und kann allein schon deshalb als Sprunginnovation bezeichnet werden. Die Akkumulation acetylierter Histone und anderer Proteine führt letztlich zum Zelltod. Die Toxizität der Substanz bei Tumorzellen ist stärker als bei gesunden Zellen. In der PANORAMA-1 Studie verlängerte sich das progressionsfreie Überleben in der Gruppe, die zusätzlich Panobinostat erhielt auf 12,5 Monate. Bei Patienten unter Bortezomib und Dexamethason alleine betrug das progressionsfreie Überleben dagegen nur 4,7 Monate.

 

Der fünfte Neuling im Oktober ist Trametinib, das zur Monotherpaie oder in Kombination mit Dabrafenib beim malignen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt wird. Wie Dabrafenib greift auch Trametinib als Kinasehemmer in den RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg ein. Die Wirkung von Trametinib beruht auf der Hemmung der Enzyme MEK-1 und MEK-2. Die doppelte Hemmung des Signalwegs mit Dabrafenib und Trametinib bringt einen zusätzlichen Nutzen, der auch in Studien belegt wurde. Deshalb kann man Trametinib als Schrittinnovation einstufen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck,

Universität Marburg

MAPK-Signalweg

Im MAPK (Mitogen-aktivierte Pro­teinkinasen)-Signalweg sorgt eine Reihe von hintereinandergeschalteten Enzymen dafür, dass extrazelluläre Signale in das Zellinnere weitergegeben und entsprechende Stoffwechselreaktionen eingeleitet werden. Er umfasst die vier Proteinkinasen RAS, BRAF, MEK und ERK. Mutationen können diesen Stoffwechselweg dauerhaft aktivieren. Dadurch kann die Entstehung und Ausbreitung von Tumoren gefördert werden. Vemurafenib und Dabrafenib sind RAF-Kinase-Inhibitoren und setzen am durch Mutation verändertem BRAF-Protein an. Die Wirkung von Trametinib beruht dagegen auf der Blockade der Kinasen MEK-1 und -2.

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