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Demenz-Diagnostik

Alzheimer früh erkennen

03.11.2009
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Von Daniela Biermann / Schon wieder den Schlüssel verlegt – klarer Fall von Alzheimer? So einfach ist die Diagnose nicht zu stellen. Zum medizinischen Repertoire gehören neuropsychologische Tests, bildgebende Verfahren und immer mehr Biomarker.

Ein bisschen Vergesslichkeit ist nur menschlich – wann aber wird das Vergessen krankhaft? Alzheimer heißt die Krankheit, vor der sich viele fürchten. Nach Schätzungen der Alzheimer Forschung Initiative sind in Deutschland 1,2 Millionen Menschen betroffen. »Eine eindeutige Diagnose bekommen die meisten jedoch nicht«, sagte Professor Dr. Thomas Bayer von der Arbeitsgruppe Molekulare Psychiatrie an der Georg-August-Universität Göttingen der Pharmazeutischen Zeitung. »Vielmehr gilt das Ausschlussprinzip, ob es sich nicht beispielsweise um eine frontotemporale oder vaskuläre Demenz oder eine Lewy-Körperchen-Demenz handelt.« Mit verschiedenen Mitteln lässt sich die Alzheimer-Diagnose mittlerweile zu 90 Prozent absichern. 100-prozentige Klarheit ist nur nach dem Tod durch eine Gehirnautopsie möglich.

 

Alzheimer ist eine schleichende Erkrankung. Verschiedene Prozesse spielen dabei eine Rolle, vieles ist noch unbekannt. Wenn erste Symptome auftreten, sind bereits unzählige Nervenzellen abgestorben. Auch der Riechkolben ist betroffen, sodass Geruchsverlust (Hyposmie) ein häufiges Frühsymptom ist. Zudem kann der Betroffene sich an neue Informationen nicht mehr erinnern, verliert die Orientierung, seine Aufmerksamkeit leidet und er findet nicht mehr die richtigen Worte (Aphasie). Urteilskraft, Spontaneität und Entscheidungsfähigkeit gehen verloren. Depressionen können auftreten, jedoch kann eine Depression auch für Alzheimer gehalten werden.

 

Die Differenzialdiagnostik nach der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) nimmt viel Zeit in Anspruch. Wichtig für den Arzt ist eine genaue Anamnese. Dabei befragt er nicht nur den Erkrankten selbst, sondern auch Angehörige, die meist viel besser Auskunft über Veränderungen der Persönlichkeit geben können. Neurologische und psychiatrische Symptome sind für die Differenzialdiagnose wichtig. Auch kognitive Tests gehören dazu, zum Beispiel der Mini-Mental-Status-Test. Dabei muss der Patient unter anderem das aktuelle Datum nennen, ein Blatt Papier falten und Wörter nachsprechen. Auch ein Blutbild wird gemacht, um andere Erkrankungen auszuschließen.

 

Frühe Diagnose

 

Ein Ziel der Alzheimer-Forschung ist heute, eine Methode oder einen Test zu entwickeln, die schon im frühen, symptomlosen Stadium Risikopatienten herausfiltert – einfach, kostengünstig und natürlich treffsicher. Großes Potenzial für eine frühe Alzheimer-Diagnose haben die bildgebenden Verfahren, die laut DGN jetzt schon unverzichtbar für die Diagnostik sind. Methode der Wahl ist die Magnetresonanztomografie. Atrophien wichtiger Hirnregionen wie des Hippocampus’ können so sichtbar gemacht werden. Veränderungen sind sogar schon zu erkennen, bevor erste Symptome auftreten. Mit der Positronenemissionstomografie (PET) kann der Stoffwechsel verschiedener Substanzen wie Glucose oder die Acetylcholinesterase-Aktivität gemessen werden. Für Massenscreenings sind die sehr kostenintensiven Verfahren jedoch schlecht geeignet.

Die Hoffnungen der Mediziner liegen daher auf Biomarkern. »Im Moment laufen große internationale Studien zur Validierung geeigneter Kandidaten«, erklärt Professor Dr. Harald Hampel, Leiter des Alzheimer-Gedächtniszentrums an der Ludwig-Maximilian-Universität in München, der an der Koordination einiger Projekte beteiligt ist. Ein Kandidat allein wird das Rennen nach seiner Einschätzung nicht machen. »Alzheimer ist eine komplexe Erkrankung. Wir suchen nach der besten Kombination aus Markern, um sie im Frühstadium oder sogar präsymptomatisch zu erkennen.«

 

»Zurzeit werden zur Diagnose nur Marker aus dem Liquor akzeptiert«, sagt der Neurobiologe Bayer. Vor allem drei Substanzen in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit sind interessant: Aβ1-42, dessen Spiegel im Verlauf der Erkrankung abfällt, sowie phophoryliertes und Gesamt-Tau-Protein, deren Konzentrationen ansteigen. »Liegen zwei Marker außerhalb der Referenzwerte, gilt die Diagnose als relativ sicher«, so Bayer. Um an die Nervenflüssigkeit heranzukommen, ist allerdings eine Rückenmarkspunktion nötig.

 

Einfacher wäre es, eine Blutprobe zu untersuchen. »Im Moment gibt es auf dem Sektor der Blutdiagnostik allerdings noch nicht viel«, sagte Professor Dr. Thomas Arendt vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung an der Universität Leipzig der PZ. »Aber in den nächsten Jahren wird ein brauchbarer Test auf den Markt kommen.« Mit »brauchbar« ist gemeint, dass der Test spezifisch und sicher eine Alzheimer-Demenz bestätigen oder ausschließen kann. Arendt ist selbst an der Entwicklung eines solchen Tests beteiligt. »Es ist ein zellgebundener Test an Lymphozyten«, erklärt der Facharzt für Biochemie. Der Test basiert auf der Annahme, dass bei Alzheimer die Zellteilungskontrolle von Nervenzellen gestört ist und eine ähnliche Störung auch in anderen peripheren Zellen, zum Beispiel in den Lymphozyten, zu finden ist. Man entnimmt also Blut, stimuliert die weißen Blutkörperchen zur Teilung und analysiert die Zellantwort.

 

Nach ersten klinischen Studienergebnissen liegt die Sensitivität und Spezifität des Tests bei fast 90 Prozent – ebenso hoch wie bei der aktuell praktizierten aufwendigen Differenzialdiagnostik. Momentan läuft in den USA eine zweite Patientenstudie, die das Unternehmen GW Medical Technologies durchführt. Untersucht wird der Lymphozyten-Test an älteren Patienten, die die Diagnose Alzheimer bereits bekommen haben. So wollen die Forscher herausfinden, ob der Test die Alzheimer-Patienten sicher von anderen Demenzkranken unterscheiden kann. Stimmen die Ergebnisse, soll noch vor Ende des Jahres die Zulassung bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA beantragt werden.

 

Autoantikörper als Marker

 

Die Göttinger Arbeitsgruppe von Thomas Bayer arbeitet an einem anderen Konzept: Sie setzt auf Autoantikörper. »Jeder Mensch hat Autoantikörper«, erklärt Bayer. »Bei Autoimmunerkrankungen laufen sie aus dem Ruder.« Sie können jedoch auch nützlich sein. So gibt es Autoantikörper, die sich gegen die toxischen Aβ-Peptide richten. In diesem Jahr fanden US-amerikanische Forscher heraus, dass die Spiegel bestimmter IgG-Autoantikörper bei Alzheimer-Patienten im Blut erniedrigt sind. Bayer und sein Team suchen jedoch nach Immunglobulinen der Klasse M. »Diese treten sehr früh während der Immunantwort auf und zeigen stabile Blutspiegel«, erklärt Bayer den Vorteil. Sie richten sich gegen das besonders toxische Pyroglutamat-Aβ-Peptid. »Aus Studien mit experimentellen Impfstoffen mit dem Aβ-Peptid wissen wir, dass Probanden mit hohen Antikörper-Spiegeln kognitiv besser in Tests abschneiden als in der Kontrollgruppe«, so der Neurobiologe. Auch Bayers Arbeitsgruppe kam kürzlich in einer Studie mit 75 Probanden zu diesem Ergebnis. Die Antikörper gegen Pyro-glutamat-Aβ-Peptid korrelierten mit dem kognitiven Status. Im September veröffentlichten die Forscher ihre Ergebnisse im Fachjournal »Neurobiology of Aging« (Doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.08.011).

Auch Hampel arbeitet an Blut- und Liquormarkern. Für besonders vielversprechend hält er drei Substanzen, die an der Kontrolle der mikrovaskulären Balance beteiligt sind (Endothelin-1-Precursor-Fragment, Midregional Pro-Atrial-natriuretisches Peptid und Midregional Pro-Adrenomedullin). »Diese Vasokonstriktoren und -dilatatoren sind in der inneren Medizin bereits etabliert«, erklärt Hampel. In einer Studie mit 94 Alzheimer-Patienten und 53 Gesunden zeigte sich der Test zu mehr als 80 Prozent sensitiv und spezifisch. Da die Dysbalance schon sehr früh auftritt, könnte die Kombination beim Erkennen von potenziellen Alzheimer-Patienten helfen. »Wir haben da eine ganz heiße Spur«, sagt Hampel.

 

Auch die Genetik trägt ihren Teil zur Entstehung der Alzheimer-Erkrankung bei, für die Diagnostik spielt sie bislang nur eine untergeordnete Rolle. Als Risikogen war lange nur ApoE4 bekannt. Eine Gesamtgenomanalyse mit mehr als 16 000 Probanden sowie eine französische Studie haben jedoch vor Kurzem weitere erbliche Faktoren identifiziert, die ihre Autoren in der Oktoberausgabe von »Nature Genetics« veröffentlichten (Doi: 10.1038/ng.440 und 10.1038/ng.439). »Wenn wir bislang nur den Mount Everest, also das ApoE4-Gen kannten, so haben Wissenschaftler nun drei weitere Himalaya-Gipfel entdeckt«, erklärt Hampel. In weiteren Studien sollen nun die »kleineren Berge« gesucht werden, die an der Demenzentstehung beteiligt sind. »Wir sind auf einem guten Weg, die Ursachen von Alzheimer aufzudecken«, ist sich Hampel sicher.

 

Wozu die Diagnostik?

 

Noch stecken die Bluttests in den Anfängen. Doch die Wissenschaftler sind sehr zuversichtlich, dass langfristig Screenings in der breiten Bevölkerung zur frühen Diagnose von Alzheimer möglich sein werden. Doch wozu die ganze Diagnostik, wenn es noch keine Heilung gibt? Zum einen ist es wichtig, behandelbare Ursachen wie eine Depression auszuschließen. Zum anderen gelten die Antidementiva als effektiver, wenn sie in frühen Stadien eingesetzt werden. »Vielleicht haben wir schon wirksame Arzneimittel und müssen sie nur früher einsetzen«, sagt Bayer. Doch da jedes wirksame Medikament Nebenwirkungen hat, muss der Benefit größer als der Schaden sein. Nicht jeder Über-60-Jährige sollte die Medikamente nehmen. Nur etwa 5 bis 15 Prozent der Menschen, die ein mildes kognitives Defizit aufweisen, erkranken im Laufe der Jahre an Alzheimer. Diese könnten von einem frühen Einsatz der Arzneimittel profitieren. »Wir brauchen Biomarker, um zu sehen, wer erkranken wird«, so Bayer.

 

Letztlich sind zuverlässige Biomarker im Frühstadium der Alzheimer-Demenz auch für die Entwicklung von neuen Medikamenten essenziell, erklärt Hampel. »Wir brauchen Endpunkte für klinische Studien.« Weltweit forscht die Pharmaindustrie an Antidementiva (siehe dazu Alzheimer: Forschung nicht vergessen, PZ 48/2008), doch oft scheitern vielversprechende Mittel daran, dass sie ihren Nutzen bei den längst Erkrankten nicht unter Beweis stellen können. Um die richtigen Probanden zu finden, brauchen die Kliniker zuverlässige Biomarker. Ist ein Mittel gefunden, dass den Verlauf der Erkrankung aufhält, können Massenscreenings helfen, Menschen mit Alzheimer-Risiko in der Bevölkerung ausfindig zu machen. »Wir wollen dahin kommen, nicht mehr nur die Symptome in späten Stadien zu behandeln, sondern früh ins eigentliche Krankheitsgeschehen einzugreifen«, formuliert Hampel das Ziel der Alzheimer-Forscher. Symptome sollen so erst gar nicht auftreten. Wann es so weit sein wird, kann jedoch niemand mit Sicherheit sagen. /

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