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Neu auf dem Markt

Etravirin und Sugammadex

04.11.2008  14:50 Uhr

Neu auf dem Markt

Etravirin und Sugammadex

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

 

Im Oktober kamen zwei neue Arzneistoffe auf den Markt. Etravirin ist ein neuer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), der keine Kreuzresistenz gegenüber den bereits verfügbaren NNRTI aufweist. Mit Sugammadex steht in der Anästhesie ein Wirkstoff mit einem neuartigen Wirkmechanismus zur Aufhebung der Wirkung von Muskelrelaxanzien zur Verfügung.

 

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) werden seit mehr als zehn Jahren erfolgreich in der HIV-Therapie eingesetzt. Sie hemmen die Funktion des Enzyms Reverse Transkriptase, dem eine Schlüsselrolle bei der Replikation des HI-Virus zukommt. Ein Problem dieser Substanzklasse ist die rasche Resistenzentwicklung. Mit Etravirin ist ein NNRTI auf dem Markt, der bei klassischen NNRTI-Resistenzen wirksam ist.

 

Etravirin

 

Etravirin (Intelence® 100 mg Tabletten, Janssen-Cilag) ist zugelassen zur Behandlung antiretroviral vorbehandelter Erwachsener, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) infiziert sind.  Etravirin darf wie andere NNRTI nur in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.

 

Neben Etravirin sind bereits Delavirdin (nur in USA), Efavirenz und Nevirapin auf dem Markt. Zwischen ihnen besteht eine 100-prozentige Kreuzresistenz, das heißt, eine Resistenzentwicklung gegen eine der Substanzen bedeutet den Verlust der gesamten Wirkstoffklasse. Etravirin ist hingegen in vielen Fällen wirksam gegen bereits NNRTI-resistente Viren und stellt insofern einen Fortschritt dar. Allerdings sind auch für Etravirin 17 Resistenz-assoziierte Mutationen (RAM) bereits identifiziert worden, wobei in Studien aber erst das Vorhandensein mehrerer RAM zu reduziertem Therapieansprechen geführt hat.

 

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen von je zwei Tabletten. Sie sollten morgens und abends nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Ist der Patient nicht in der Lage, die Tabletten im Ganzen zu schlucken, können sie in Wasser aufgelöst werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und bei Patienten über 65 Jahren. Nicht empfohlen wird die Anwendung bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Kindern und Jugendlichen.

 

Etravirin wird in der Leber mithilfe des Cytochrom-P450-Systems verstoffwechselt. Es ist sowohl Substrat als auch Induktor von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Insofern tritt Etravirin mit zahlreichen anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung. Kontraindiziert ist die gleichzeitige Gabe von ungeboosterten Proteasehemmern sowie von Ritonavir-geboostertem Tipranavir. Dagegen können Ritonavir-geboostertes Atazanavir, Darunavir, Lopinavir und Saquinavir gleichzeitig gegeben werden. Mit Vorsicht sollte der gleichzeitige Einsatz von Ritonavir/Lopinavir erfolgen. Keine signifikante Interaktion besteht zwischen Etravirin und Raltegravir oder Enfuvirtid. Bei gleichzeitiger Gabe von Maraviroc sollte die Dosis des CCR5-Hemmers angepasst werden.

 

Die Zulassung beruht auf zwei Phase-III-Studien mit insgesamt rund 1200 vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenz und PI-Resistenz (DUET-1 und DUET-2). Beide Studien wiesen ein identisches Design auf: Sie verglichen die Wirksamkeit von Etravirin gegen Placebo, beide in Kombination mit geboostertem Darunavir sowie mindestens zwei weiteren antiviralen Arzneimitteln, die individuell für den jeweiligen Patienten ausgewählt wurden. Die Studiendauer betrug 24 Wochen. Als primärer Endpunkt wurde die Anzahl der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml Blut festgelegt.

 

Verglichen mit Placeo senkte Etravirin die Viruslast signifikant stärker. Zu Beginn der Studien betrug die mittlere Viruslast der Patienten in beiden Studien zusammen etwa 63.000 Kopien/ml. Nach 24 Wochen wiesen 59 Prozent der Patienten (353 von 599), die Etravirin in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln eingenommen hatten, eine Viruslast unter 50 Kopien/ml auf. Dies war nur bei 41 Prozent der Patienten (248 von 604) der Fall, die in Kombination mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln Placebo erhalten halten.

 

Häufigste Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägter Hautausschlag, Diarrhö, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Konzentrationsschwierigkeiten. Dabei war der Hautausschlag der häufigste Grund für einen Therapieabbruch. Selten (kleiner 0,1 Prozent) traten unter Etravirin schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme) auf. Die Therapie sollte dann abgebrochen werden.

 

Sugammadex

 

Mit Sugammadex (Bridion® 100 mg/ml Injektionslösung, N.V. Organon) kam Anfang Oktober ein Präparat zur Antagonisierung der Wirkung der Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium (siehe dazu Kasten) auf den Markt. Diese werden bei Operationen angewendet, um die Muskeln, einschließlich die der Atmung, zu entspannen. Mit Sugammadex finden Erwachsene und Kinder ab zwei Jahren nach einer OP schneller zur normalen Muskelfunktion und selbstständigen Atmung zurück. Bei Erwachsenen kann das Mittel auch in kritischen Situationen während der Operation eingesetzt werden, wenn eine sofortige Umkehr der Wirkung von Rocuronium erforderlich ist.

Einteilung der Muskelrelaxanzien

Im Gegensatz zu zentral angreifenden Muskelrelaxanzien wie Baclofen oder Tetrazepam entfalten periphere Muskelrelaxanzien ihre Wirkung direkt an der quergestreiften Muskulatur. Nach ihrem Wirkmechanismus lässt sich diese Gruppe unterteilen in stablisierende (nicht-depolarisierende) und depolarisierende Substanzen. Prototyp der erstgenannten Subgruppe ist Tubocurarin, die Hauptkomponente eines südamerikanischen Pfeilgiftes. Heute gängige stabilisierende Muskelrelaxanzien sind zum Beispiel Alcuronium, Vecuronium, Rocuronium und Pancuronium. Sie alle binden zwar am nicotinergen Rezeptor, haben aber keine intrinsische Aktivität. Erreicht ein Nervenimpuls die motorische Endplatte, kann das freigesetzte Acetylcholin dann nicht mehr an seinen Rezeptoren binden, was im Folgenden zur Muskellähmung führt. Da es sich bei den stabilisierenden Substanzen um kompetitive Hemmer handelt, lässt sich ihre Wirkung durch Erhöhung der Acetylcholin-Menge aufheben. Dies gelingt mit Acetylcholinesterase-Hemmern wie Neostigmin oder Pyridostigmin.

 

Im Gegensatz dazu lässt sich die Muskelerschlaffung bei depolarisierenden Substanzen (wichtigster Vertreter: Succinylcholin) dadurch nicht aufheben, in diesem Fall verstärken Esterase-Hemmer sogar die Wirkung. Depolarisierende Substanzen binden wie Acetylcholin an die Rezeptoren der motorischen Endplatte. Da sie ebenfalls eine intrinische Aktivität haben, rufen sie anfangs Muskelkontraktionen hervor. Häufig klagen die Patienten am Tag nach der Injektion über Muskelkater, der auf diesen sogenannten faszikulären Muskelzuckungen zu Beginn der Relaxation beruht. Anders als Acetylcholin ist Succinylcholin kein Substrat der blitzschnell arbeitenden Acetylcholin-Esterase. Dadurch wird die Substanz deutlich langsamer abgebaut. Die fortbestehende Depolarisation verhindert eine erneute Erregung durch Acetylcholin, der Muskel ist erschlafft und unerregbar.

Sugammadex ist ein modifiziertes γ-Cyclodextrin, das die Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium einkapselt und mit ihnen einen stabilen Komplex bildet. Als Folge davon stehen weniger Moleküle für die Bindung an den nicotinergen Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte zur Verfügung. Der Komplex mit dem inaktivierten Muskelrelaxans wird unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1,8 und 6,1 Stunden.

 

Die empfohlene Dosierung von Sugammadex hängt von der Tiefe der aufzuhebenden neuromuskulären Blockade ab. Sie liegt für die routinemäßige Aufhebung der Muskelrelaxans-Wirkung zwischen 2 und 4 mg je Kilogramm Körpergewicht, im Falle einer sofortigen Aufhebung einer Rocuronium-Blockade bei 16 mg/kg KG. Der Muskelrelaxans-Enkapsulator sollte intravenös als einmalige Bolus-Injektion verabreicht werden.

 

Nicht zugelassen ist Sugammadex für den Einsatz, wenn andere Muskelrelaxanzien, zum Beispiel die depolarisierende Substanz Succinylcholin, verabreicht wurden. Laut Fachinformation ist es möglich, dass andere Arzneimittel Rocuronium und Vecuronium aus dem Komplex mit Sugammadex verdrängen. Das kann ein Wiederauftreten der Blockade zur Folge haben. Eine computersimulierte Analyse ergab, dass diese Form der Wechselwirkungen zum Beispiel mit den Arzneistoffen Toremifen, Flucloxacillin und Fusidinsäure auftreten kann. Andersherum kann Sugammadex die Wirksamkeit anderer Medikamente abschwächen. So können bei hormonellen Kontrazeptiva klinisch relevante Wechselwirkungen durch Einkapselung nicht ausgeschlossen werden.

 

Sugammadex wurde in vier Hauptstudien mit insgesamt mehr als 500 Patienten untersucht. Zwei randomisierte Studien mit mehr als 250 Patienten verglichen die Wirksamkeit von Sugammadex (2 mg/kg KG) mit jener von Neostigmin (50 ug/kg KG) bezüglich der Umkehrung einer flachen neuromuskulären Blockade nach Anwendung von Rocuronium, Vecuronium oder cis-Atracurium. Die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung der Muskulatur lag nach Gabe von Sugammadex zwischen 1,4 und 2,1 Minuten, während unter dem Acetylcholinesterase-Hemmer Neostigmin 17,6 bis 18,9 Minuten bis zum Erreichen des primären Endpunktes vergingen. Nach tiefer neuromuskulärer Blockade dauerte die Erholungsphase nach Anwendung von Sugammadex (4 mg/kg KG) im Durchschnitt drei Minuten, bei Neostigmin (70 µg/kg KG) fast 50 Minuten. Das ergab eine randomisierte Studie mit mehr als 150 Patienten, deren Muskulatur zuvor mit Rocuronium oder Vecuronium entspannt wurde. Die vierte, ebenfalls randomisierte Hauptstudie, in die mehr als 100 Patienten einbezogen waren, untersuchte die Wirksamkeit von Sugammadex (16 mg/kg KG, drei Minuten nach Gabe des Muskelrelaxans) hinsichtlich der schnellen Umkehrung der Muskelentspannung durch Rocuronium gegenüber der spontanen Umkehrung der Muskelrelaxierung mit Succinylcholin (1 mg/ kg KG). Letztere trat nach etwa sieben Minuten ein, während es unter Sugammadex nur rund vier Minuten dauerte.

 

Anders als bei anderen Wirkstoffen zur Aufhebung einer neuromuskulären Blockade kommt es unter Sugammadex nicht zu cholinergen Nebenwirkungen. Dafür kann es zu Störungen des Geschmacksempfindens, einer sogenannten Dysgeusie, kommen. Sehr häufig klagten die Patienten über metallischen oder bitteren Geschmack. Häufig kam es zudem zu Narkosekomplikationen. Diese umfassen unter anderem Bewegungen oder Husten während Narkose oder Operation, Grimassieren sowie Saugen am Endotrachealtubus.

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