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Krebsmedikamente dominieren

30.10.2017
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / Im Oktober kamen fünf neue Wirkstoffe auf den Markt. Vier von ihnen sind der Indikation Krebs zuzuordnen. Sie ­erweitern die Therapieoptionen bei Harnblasen-, Lungen-, und Hautkrebs sowie bei Leukämie und neuroendokrinen Tumoren. Zudem ist ab diesem Monat ein weiteres Hämophilie-B-Präparat verfügbar.

Im Oktober kamen zwei weitere Checkpoint-Inhibitoren für die Immuntherapie bei Krebs auf den deutschen Markt. Physiologischerweise unterbindet der PD-1-Signalweg eine dauerhafte T-Zell-Aktivierung, um den Körper vor überschießenden Immunreaktionen zu schützen. Eigentlich ist das vorteilhaft für den Körper. Nutzen aber Krebszellen diese Bremse des Immunsystems aus, ist das sehr ungünstig.

 

Anders als die Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) und Pembrolizumab (Keytruda®, MSD) binden die beiden neuen Antikörper Atezolizumab (Tecentriq®, ­Roche Pharma) und Avelumab (Bavencio®, Merck Serono) nicht an den Checkpoint-Rezeptor PD-1 auf aktivierten ­T-Zellen, sondern an den PD-1-Liganden (PD-L1) und hemmen so die Interaktion zwischen Rezeptor und Ligand. Darüber hinaus blockieren sie noch einen weiteren Signalweg. Denn PD-L1 bindet normalerweise auch an den Rezeptor B7.1. Durch die neuen Antikörper wird auch dies unterbunden. Die durch die PD-L1-Inhibition vermittelte duale Signal-Blockade setzt sowohl im Tumor als auch im Lymphknoten an. Im Tumor kommt es zur Reaktivierung der Immunantwort, in den Lymphknoten kann dank Atezolizumab und Avelumab durch die teilweise Wiederherstellung des T-Zell-Primings die Bildung von zytotoxischen T-Zellen verstärkt werden. Die Abläufe, die während der T-Zell-­Aktivierung im Lymphknoten ablaufen, werden dabei auch als Ursache diskutiert, warum eine PD-L1-Blockade auch wirken kann, wenn der Tumor selbst kein PD-L1 exprimiert.

 

Ein weiterer Unterschied zu Nivolumab und Pembrolizumab: Unter PD-L1-Blockade bleibt die Interaktion zwischen dem PD-1-Rezeptor und dem PD-2-Liganden (PD-L2) erhalten. Dieser Ligand spielt hinsichtlich des Tumors keine Rolle, wohl aber bei der Immunhomöostase. Wird nur PD-L1 und nicht PD-L2 gehemmt, kann dies einer überschießenden Immunantwort entgegenwirken und möglicherweise eine verbesserte Verträglichkeit bedeuten, was in einem direktem Vergleich der alten und neuen Antikörper aber noch zu beweisen wäre.

 

<typohead type="1">Atezolizumab

 

Atezolizumab ist bislang in zwei Indikationen zugelassen: zum einen zur Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten Harnblasenkarzinom (Urothelkarzinom), zum anderen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metas­tasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Der Antikörper darf beim Harnblasenkarzinom als Erstlinientherapie zum Einsatz kommen, wenn die Patienten für eine ­Cisplatin-haltige Chemotherapie ungeeignet sind. Zudem kann der Wirkstoff bei dieser Krebsart verwendet werden, wenn die Patienten mit einer Platin-haltigen Therapie vorbehandelt sind. Bei Lungenkrebspatienten ist das neue Präparat nach vorheriger Chemotherapie zugelassen. Patienten mit aktivierenden ­ EGFR-Mutationen oder ALK-­positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit dem neuen Antikörper bereits eine auf diese Mutation ziel­gerichtete Behandlung erhalten haben.

 

Immunvermittelte Effekte

Die empfohlene Dosierung von Atezolizumab beträgt bei beiden Krebsarten 1200 mg, die alle drei Wochen intravenös verabreicht werden. Die Initialdosis wird über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben. Wird diese gut vertragen, können nachfolgende Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen. In der Fachinformation von ­Tecentriq wird besonders vor infusionsbedingten Reaktionen und vor immunvermittelten Nebenwirkungen, etwa Hepatitis oder Pneumonitis, gewarnt.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für fünf Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. In der Schwangerschaft darf Atezolizumab nicht zum Einsatz kommen, es sei denn der klinische Zustand der Frau macht dies erforderlich. Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob Tecentriq abgesetzt oder abgestillt wird

 

Die Zulassung beim Urothelkarzinom basiert auf zwei Studien. In Kohorte 1 (n = 119) der einarmigen Phase-II-­Zulassungsstudie IMvigor210 sprachen 22,7 Prozent der Patienten, die für eine Platin-basierte Chemotherapie nicht geeignet waren, auf die First-Line-­Therapie mit Atezolizumab an. Gut 9 Prozent erreichten eine Komplettremission und gut 13 Prozent eine partielle Remission. Das mediane Gesamtüberleben betrug knapp 16 Monate. Bei bereits Platin-vorbehandelten Patienten der Kohorte 2 ­­ (n = 310) lag die objektive Ansprechrate bei 16 Prozent. In der randomisierten Phase-III-Studie IMvigor211 wurden Wirksamkeit und ­Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu einer ­Vinflunin-, ­Paclitaxel oder Docetaxel-Chemotherapie bei mehr als 900 Patienten mit Harnblasenkarzinom nach Versagen ­einer Platin-haltigen Chemotherapie in der Zweit- und Drittlinientherapie ­untersucht. Beim primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, konnte jedoch kein statistisch ­signifikanter Unterschied gezeigt werden. Das durchschnittliche Gesamtüber­leben lag im Tecentriq-Arm bei 11,1 Monaten und im Chemotherapie-Arm bei 10,6 Monaten. Allerdings litten Patienten, die Tecentriq erhalten hatten, weniger häufig unter therapiebedingten Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden (20 versus 43 Prozent).

 

Wirksamer als Docetaxel

 

Die Zulassung bei Lungenkrebs basiert auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie OAK. Diese untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab gegenüber Docetaxel bei 1225 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Im Vergleich zu Docetaxel verlängerte Atezolizumab das mediane Gesamtüber­leben signifikant um 4,2 Monate von 9,6 auf 13,8 Monate. Wie beim Urothelkarzinom bestätigte sich auch in dieser Indikation eine bessere Verträglichkeit der Immuntherapie im Vergleich zur klassischen Chemotherapie. So lag die Rate an therapiebedingten un­erwünschten Ereignissen der Grade 3 und 4 unter Atezolizumab bei 15 Prozent­ ­gegenüber 43 Prozent unter Docetaxel.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen des Antikörpers waren Fatigue, verminderter Appetit, Übelkeit, Dyspnoe, Diarrhö, Hautausschlag, Fieber, Erbrechen, Arthralgie, Asthenie und Juckreiz.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Avelumab

Mit dem Antikörper Avelumab (Bavencio®, Merck Serono) kam im Oktober die erste Therapieoption zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (mMCC) auf den Markt. Dabei handelt es sich um eine seltene und besonders aggressive Form des Hautkrebses, die vorrangig auf dauerhaft sonnengeschädigter Haut entsteht. Die malignen Zellen bilden sich typischerweise in der oberen Hautschicht, die sich oft frühzeitig in andere Körperregionen ausbreiten. Bei einem Drittel der betroffenen Patienten sind bereits bei der Erstdiagnose regionäre Lymphknoten von Metastasen befallen. Zudem hat das MCC ein hohes Rezidiv-Risiko. Die bisherige Therapie bestand ergänzend zu einer chirurgischen Intervention neben einer Strahlentherapie vor allem aus systemischen Chemotherapien. Diese erzielen zwar Ansprechraten von bis zu 50 bis 70 Prozent, sind jedoch mit einer kurzen Ansprechdauer von drei bis vier Monaten verbunden und gehen zudem aufgrund toxischer Nebenwirkungen mit einer Todesrate von 4 bis 7 Prozent einher.

 

Avelumab ist wie Atezolizumab ein gegen den programmierten Zelltod-­Liganden 1 (PD-L1) gerichteter Antikörper und verfügt ebenso über einen ­dualen Wirkmechanismus. Durch die Bindung an PD-L1 hindert Avelumab ­Tumorzellen daran, PD-L1 als Schutz vor der Erkennung durch weiße Blutkörperchen wie tumorspezifischen T-Zellen zu nutzen. Dadurch wird der Tumor den Anti-Tumor-Reaktionen der Immunzellen wieder zugänglich gemacht. Zudem konnte in präklinischen Studien nachgewiesen werden, dass der Antikörper eine direkte Tumorzelllyse induzieren kann.

 

Prämedikation erforderlich


Bavencio wird als Monotherapie patientenindividuell abhängig vom Körpergewicht (10 mg/kg) dosiert und alle zwei Wochen intravenös als einstündige ­Infusion verabreicht. Dieser Behandlungsplan wird solange fortgesetzt, bis die Erkrankung fortschreitet oder die Toxizität unzumutbar ist. Vor den ersten vier Infusionen sollten die Patienten ein Anti­histaminikum und Paracetamol erhalten, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren. Ist die vierte Behandlung mit dem Antikörper ohne infusionsbedingte Reaktionen ­abgelaufen, erfolgt eine weitere Prä­medikation nach Ermessen des Arztes. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Giemen und Urtikaria sowie Rücken- und Bauchschmerzen überwacht werden.

 

Neben infusionsbedingten Reaktionen traten in den Studien zahlreiche immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis und Endokrinopathien auf. Die meisten von ihnen waren reversibel und konnten durch vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Avelumab, Gabe von Cortico­steroiden und/oder unterstützenden Maßnahmen kontrolliert werden.

 

Nicht für Schwangere

 

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Avelumab eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung mit dem Antikörper sowie bis mindestens einen Monat danach zuverlässig verhüten. Die Anwendung bei Schwangeren wird nicht empfohlen, es sei denn, dass dies aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen sollten aufgrund der Möglichkeit schwer­wiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen während der Behandlung und bis mindestens einen Monat nach der letzten Anwendung nicht stillen.

 

Die Zulassung stützt sich auf Daten der einarmigen, offenen Phase-II-­Studie JAVELIN Merkel 200, die sich in zwei Abschnitte gliederte. Studien­abschnitt A umfasste 88 Patienten mit mMCC, deren Erkrankung nach mindestens einer vorausgegangenen Chemotherapie fortgeschritten war. Die objektive ­Ansprechrate betrug 33 Prozent, wobei 11 Prozent der Patienten eine Vollremission und 22 Prozent eine Teilremission erreichten. Das Tumor­ansprechen war anhaltend: Die Ansprechdauer betrug bei 93 Prozent der Patienten mindestens sechs Monaten und bei 71 Prozent mindestens zwölf Monate; insgesamt reichte sie von 2,8 Monaten bis über 24,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben lag nach sechs Monaten bei 40 Prozent und nach zwölf Monaten bei 29 Prozent

 

Studienabschnitt B umfasste 39 Patienten mit histologisch bestätigtem mMCC, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierten Stadium erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate betrug 62 Prozent. 14 Prozent der Patienten erreichten eine Vollremission, 48 Prozent eine Teilremission. Bei 67 Prozent der Patienten betrug das progressionsfreie Überleben drei Monate.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Obstipation, Infusionsreaktionen, Gewichtsverlust und Erbrechen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3/4 zählten ­An­ämie, Dyspnoe und Bauchschmerzen.

 

>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Midostaurin

Mit dem Proteinkinase-Hemmer ­Midostaurin (Rydapt® 25 mg Weichkapseln, Novartis Pharma) kam im Oktober ein neuer Arzneistoff für Patienten mit bestimmten Formen einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose auf den Markt.

Midostaurin ist zugelassen für ­Erwachsene mit neu diagnostizierter AML, bei denen eine FLT3-Mutation nachgewiesen wurde. Der neue Arzneistoff wird immer kombiniert mit einer Standard-Chemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und einer Hochdosis-Cytarabin-Therapie zur Konsolidierung. Erreichen die Patienten eine komplette Remission, wird eine Midostaurin-Monotherapie zur Erhaltung fortgesetzt. Die zweite Indikation erfasst Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose. Dazu gehören die Erkrankungen ­aggressive systemische Mastozytose, systemische Mastozytose mit asso­ziierter hämatologischer Neoplasie und Mastzell-Leukämie. Hier wird Rydapt als Monotherapie gegeben.

 

FLT3-Kinase als Target

 

Die AML macht etwa ein Viertel aller Leukämien bei Erwachsenen aus. Circa 30 Prozent der Patienten tragen eine FLT3-Mutation, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Midostaurin gehört zur ersten Generation der FLT3-Inhibitoren, die diverse Rezeptor-Tyrosinkinasen hemmen, darunter die beiden Kinasen FLT3 und KIT. Es hemmt somit den FLT3-Rezeptor-abhängigen Signalweg und bringt den Zellzyklus zum Stillstand. Leukämiezellen, die FLT3-ITD- oder TKD-mutierte Rezeptoren exprimieren oder FLT3-Wildtyp-­Rezeptoren überexprimieren, werden in die Apoptose getrieben. Außerdem stört Midostaurin einen anomalen KIT-Signalweg und verhindert Proliferat­ion, Überleben und Histamin-Ausschüttung von Mastzellen.

 

Der Arzneistoff wirkt nicht sehr ­selektiv und hemmt weitere Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFR oder VEGFR2 sowie Mitglieder der Serin/Threonin-Kinasefamilie Proteinkinase C.

 

Patienten nehmen den Multikinase-Hemmer oral mit einer Mahlzeit ein. Die empfohlene Dosis bei AML beträgt 50 mg oral zweimal täglich (Abstand etwa zwölf Stunden) und wird an den Tagen 8 bis 21 der Induktions- und Konsolidierungs-Therapiezyklen sowie in der Erhaltungsphase bis zum Rezidiv oder bis zu zwölf Zyklen lang jeden Tag gegeben. Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, sollten das Medikament 48 Stunden vor der Konditionierung für die SCT absetzen. Mastozytose-Patienten nehmen 100 mg zweimal täglich ein – solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

 

Die gleichzeitige Einnahme von potenten CYP3A4-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Wirkspiegel von Midostaurin und seinen aktiven Metaboliten erheblich reduzieren. CYP3A4-Inhibitoren können die Blutkonzentration erhöhen.

 

Längeres Gesamtüberleben

Die Zulassung basiert auf der randomisierten doppelblinden Phase-III-­Studie RATIFY, an der 717 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter AML bis 60 Jahren teilnahmen. Eine Gruppe erhielt eine Standard-Chemotherapie aus Daunorubicin und Cyt­arabin zur Induktion, gefolgt von einer Cytarabin-Hochdosistherapie zur Konsolidierung, jeweils plus Midostaurin 50 mg zweimal täglich. Anschließend folgte eine Monotherapie mit Midos­taurin in der Erhaltungsphase für maximal zwölf Zyklen. Die andere Gruppe erhielt in allen Therapiephasen jeweils Placebo statt Midostaurin. Bei Patienten, bei denen eine SCT vorgenommen wurde, endete die Studienmedikation vor Beginn der Konditionierungstherapie für die SCT. Dies waren 59,4 Prozent der Patienten unter Midostaurin und 55,2 Prozent im Placebo-Arm. Alle Patienten wurden hinsichtlich des Überlebens nach­beobachtet.

Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Wichtigster sekundärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS; definiert als Nicht-Erreichen einer kompletten Remission innerhalb von 60 Tagen ab Therapiebeginn oder Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache). Das mediane Gesamtüberleben lag im ­Midostaurin-Arm bei 74,7 Monaten und im Placebo-Arm bei 25,6 Monaten. Auch das mediane EFS war signifikant länger (8,2 versus 3,0 Monate). Etwas mehr ­Patienten erreichten eine komplette ­Remission (58,9 versus 53,5 Prozent).

 

Der neue Arzneistoff ist zudem die erste zugelassene Therapie für drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. In einer multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie ­erhielten 116 Patienten zweimal täglich 100 mg Midostaurin bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität. 89 Patienten bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen, das bei knapp 60 Prozent der 89 Patienten vorlag. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 26,8 Monaten, variierte aber stark je nach Erkrankungstyp. Die Monotherapie reduzierte deutlich die Mastzellkonzentration im Rückenmark, den Tryptase-Spiegel im Serum und das Milzvolumen.

 

Geringe Abbruchrate bei AML

 

Die Liste der Nebenwirkungen von ­Midostaurin in den AML-Studien ist lang. Die häufigsten waren febrile Neutropenie, gastrointestinale Probleme wie Übelkeit und Erbrechen, schwere Hautentzündung, Kopfschmerzen, Petechien und Fieber. Bei den Laborwerten fielen unter anderem verringertes Hämoglobin, erhöhte Leberwerte und Hypokaliämie auf. Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war gleichwohl gering (3,1 Prozent der Patienten unter Midostaurin versus 1,3 Prozent im Placebo-Arm).

 

Die Patienten mit Mastozytose litten am häufigsten unter Übelkeit, ­Erbrechen, Diarrhö, peripheren Ödemen und Fatigue. Hier musste knapp ein Drittel der Patienten der Dosis anpassen oder unterbrechen.

 

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung eine Schwangerschaft ausschließen und während der Behandlung sowie mindestens vier Monate nach deren Ende sicher verhüten.

 

vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

<typohead type="1">Nonacog beta pegol

Für Patienten mit Hämophilie B steht seit diesem Monat ein weiteres Hämophilie-B-­Präparat, zur Verfügung: ­Nonacog beta pegol ­(Refixia® 500, 1000 und 2000 I.E. Pulver und ­Lösungsmittel zur Herstellung einer ­Injektionslösung, Novo Nordisk). Die Halbwertszeit des bekannten Blut­gerinnungsfaktors Nonacog wurde dabei durch Kopplung an ein Polyethylenglykol (PEG) verlängert, sodass Refixia zur Blutungsprophylaxe nur einmal wöchentlich verabreicht werden muss. Es darf laut Zulassung eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei ­Patienten mit ­Hämophilie B, also angeborenem Faktor-IX-Mangel, ab zwölf Jahren.

 

Einmal pro Woche

 

Zur Vorbeugung von Blutungen ­beträgt die empfohlene Dosis 40 I.E. pro kg Körpergewicht. Refixia wird einmal pro Woche als intravenöse Bolus-Injektion über mehrere Minuten gegeben ­(maximale Injektions­rate 4 ml pro Minute). Aufgrund der Herstellung in Ovarialzellen des chine­sischen Hamsters enthält das Präparat Spuren von Hamsterproteinen. Darauf und auf die anderen Bestandteile des Präparats sind allergische Reaktionen möglich, weshalb die erste Anwendung unter medizinischer Beobachtung statt­finden soll. Anschließend können entsprechend geschulte Patienten sich das Präparat selbst verabreichen. Haben sie eine Dosis vergessen, sollte diese baldmöglich nachgeholt und dann die ­wöchentliche Gabe fortgesetzt ­werden.

 

Die Wirksamkeit von Refixia als Prophylaxe und in der Bedarfsbehandlung wurde in einer Phase-I- und vier Phase-III-Studien untersucht. In einer Studie erhielten 29 Patienten Refixia 40 I.E. pro kg Körpergewicht über circa 52 Wochen einmal ­wöchentlich zur Prophylaxe. Bei ihnen betrug die jährliche Gesamtblutungsrate im Median 1,04 und es kam bei 16 Patienten zu insgesamt 70 Durchbruchs-Blutungsepisoden. Diese konnten in 97,1 Prozent der Fälle mit Refixia gestoppt werden. Wurde Refixia bei Bedarf gegeben, betrug die Gesamt-­Erfolgsrate 95 Prozent.

 

Mögliche Nebenwirkungen einer Therapie mit Refixia sind allergische Reaktionen, die sich beispielsweise als Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, pfeifender Atem oder Hypotonie äußern können. Beim Auftreten solcher Symptome müssen Patienten das Präparat sofort absetzen und ihren Arzt aufsuchen. Allergien gegen Faktor-IX-Präparate können im Zusammenhang mit der Bildung von Hemmkörpern stehen, einer weiteren bekannten potenziellen Nebenwirkung. Hemmkörper sind neutralisierende Antikörper, die manche Patienten im Verlauf der Behandlung gegen das Medikament bilden und die dessen Wirkung ganz oder teilweise aufheben. Das Auftreten von Hemmkörpern erfordert die Behandlung durch einen spezialisierten Arzt.

 

Kühl lagern

 

Refixia ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius und im Umkarton zu lagern. Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Medikament einmalig für bis zu sechs Monate bei bis zu 30 °Celsius gelagert werden. Nach Rekonstitution mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel kann die fertige Lösung für maximal 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius beziehungsweise vier Stunden bei bis zu 30 °Celsius aufbewahrt werden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die sofortige Verwendung zu empfehlen.

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

<typohead type="1">Telotristatethyl

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind relativ selten. Sie entstehen aus hormonproduzierenden (endokrinen) Zellen und sind in vielen Fällen ungesteuert hormonell aktiv. Das häufigste funktionelle Syndrom von NET ist das sogenannte Karzinoid-Syndrom. Es tritt auf, wenn die Tumoren große Mengen an Serotonin und anderen vasoaktiven Produkten in den Blutkreislauf sezernieren. Klassische Symptome sind kutane Flush-Episoden, Diarrhöen, Abdominalschmerzen, Bronchospasmus und auf längere Sicht Herzerkrankungen. Durch das Karzinoid-Syndrom ist die Lebensqualität der Patienten stark eingeschränkt.

 

Somatostatin-Analoga (SSA) wie ­Octreotid und Lanreotid sind die Eckpfeiler der Therapie, die auf Linderung der Karzinoid-Syndrom-Symptomatik und eine Wachstumskontrolle des ­Tumors abzielt. Sie inhibieren die Freisetzung von Serotonin durch den Tumor und stellen heutzutage die Erstlinien-Behandlung für das Karzinoid-Syndrom dar. Für Patienten, die über SSA hinaus eine zusätzliche Symptomkontrolle benötigten, gibt es nun mit Teletristatethyl (Xermelo® 250 mg Filmtabletten, Ipsen Pharma) eine neue Option.

Blockade von Serotonin

 

Ärzte können das Mittel zukünftig in Kombination mit einem Somatostatin-Analogon bei Diarrhö einsetzen, die im Zusammenhang mit einem Karzinoid-Syndrom auftritt. Während andere Symptome des Karzinoid-Syndroms nicht durch Serotonin allein, sondern unter anderem auch durch Histamin oder Bradykinin ausgelöst werden, ist für die verstärkten Durchfälle ausschließlich Serotonin verantwortlich.

 

Sowohl Telotristatethyl als auch dessen aktiver Metabolit Telotristat blockieren die periphere Biosynthese von Serotonin durch die Hemmung der peripheren L-Tryptophan-Hydroxylase TPH1 und wirken daher lindernd auf die Durchfälle.

 

Patienten nehmen Telotristatethyl oral ein. Empfohlen sind dreimal täglich 250 mg. Die Filmtabletten sollten mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Patienten, die nach zwölf Wochen nicht angesprochen haben, sollte der Arzt einen Therapieabbruch erwägen. Bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung wird von der Einnahme abgeraten. Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung sollten mit Vorsicht behandelt werden. Bei leichter oder mäßiger ­Leberfunktionsstörung muss der Arzt eine Dosisreduzierung in Erwägung ­ziehen.

 

Leberwerte kontrollieren

Unter Xermelo können die Leberenzymwerte ansteigen. Daher sollte der Arzt die Leberfunktion regelmäßig überprüfen. Weitere Warnhinweise werden in der Fachinformation zu einer möglichen Verstopfung und zu depressiven Störungen gemacht. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Telotristat­ethyl und depressiven Störungen wurde nicht nachgewiesen, dennoch sollten Patienten Symptome einer Depression unbedingt ihrem Arzt anzeigen. Hintergrund dieser Vorsichtsmaßnahme: Schon früher gab es Untersuchungen mit einem L-Tryptophan-Hydroxylase-Hemmer beim Karzinoid-Syndrom. Anders als Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten konnte dieser Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke überwinden und durch Hemmung von TPH1 und TPH2 den Serotonin-Spiegel im Gehirn stark senken, was zu schweren Depressionen führte.

In Sachen Wechselwirkungen sollte bei Xermelo bedacht werden, dass die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat verringert. Es sollte daher erst frühestens 30 Minuten nach Einnahme von Xermelo gegeben werden. Die gleichzeitige Gabe von Loperamid scheint dagegen unproblematisch zu sein. In Studien wurde Xermelo routinemäßig mit dem Durchfallmittel ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken kombiniert. Ferner kann Xermelo die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate von CYP2B6 und CYP3A4 sind, verringern. Es wird daher zu einer Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit bei den betroffenen Substanzen geraten.

 

Die Einnahme von Xermelo wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption nicht empfohlen. Auf das Stillen sollten Mütter während der Behandlung mit Telotristatethyl verzichten.

 

Stuhlfrequenz verringert

 

Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristatethyl belegt die zwölfwöchige, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie TELESTAR. Alle Patienten wiesen einen differenzierten, metastasierten neuroendokrinen Tumor sowie ein Karzinoid-Syndrom in der Anamnese auf und waren seit mindestens drei Monaten stabil auf SSA eingestellt, welche sie während der gesamten Studiendauer unverändert weiter einnahmen. Die Patienten hatten mindestens vier Stuhlgänge pro Tag. Zu Beginn der Studie lag die durchschnittliche Stuhlfrequenz bei 5,2 pro Tag in der Placebo-Gruppe (n = 45) und 6,1 pro Tag in der Gruppe mit Telotristatethyl 250 mg (n = 45). Während der zwölfwöchigen Behandlungsphase erhielten diese Patienten entweder dreimal täglich 250 mg Telotristatethyl oder Placebo. Ihnen war es erlaubt, auf Notfallmedikation in Form von kurzwirksamen SSA sowie Antidiarrhoika zur Milderung der Symptome zurückzugreifen, sie mussten aber ihre stabile Dosis an langwirksamen SSA während der Dauer der doppelblinden Phase konstant beibehalten.

 

Primärer Endpunkt der Studie war die durchschnittliche Veränderung der täglichen Stuhlfrequenz gegenüber der Baseline, gemittelt über die zwölfwöchige doppelblinde Behandlungsphase. Die tägliche Durchfallfrequenz verringerte sich in der Placebogruppe um 0,6 Episoden und in der Verumgruppe um 1,4 Episoden. Die Veränderung der Stuhlfrequenz pro Tag gegenüber Baseline im Vergleich zu Placebo betrug ­unter Telotristatethyl demnach -0,8.

 

Dauerhaftes Ansprechen

 

Von den mit Telotristatethyl behandelten Patienten sprach gegenüber Placebo auch ein signifikant größerer Teil dauerhaft auf die Behandlung an. Response war dabei mit einer mindestens 30-prozentigen Reduktion der täg­lichen Stuhlfrequenz über mindestens die Hälfte der Tage der zwölfwöchigen Behandlungsphase definiert: 44 Prozent unter Telotristatethyl versus 20 Prozent unter Placebo erreichten dieses dauerhafte Ansprechen.

 

Zudem war auch die prozentuale Veränderung der Ausscheidung des Biomarkers 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIES) im Urin (Baseline versus ­Woche 12) unter Telotristatethyl gegenüber Placebo signifikant verringert.Sehr häufig kam es bei mit Telotristat­ethyl behandelten Patienten zu Abdominalschmerzen, Erhöhung des Leberenzyms γ-Glutamyl-Transferase und Müdigkeit.

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Vielfältige und gute Ausbeute

Die Krebsimmuntherapie boomt. Das sieht man auch daran, dass im Oktober gleich zwei neue Checkpoint-Inhibitoren mit einem identischen Wirkmechanismus, aber unterschiedlichen Einsatzgebieten auf den Markt kamen. Anders als die alten Bekannten Nivolumab und Pembrolizumab binden Atezolizumab und Avelumab nicht an den PD-1-Rezeptor, sondern an den PD1-Liganden (PD-L1) und hemmen so den PD-1-Signalweg. Da PD-L1 auch an den Rezeptor B7.1 bindet, wird auch dieser Signalweg gestört. Die Interaktion zwischen dem PD-1-Rezeptor und dem PD-2-Liganden bleibt bei beiden Neulingen erhalten, was möglicherweise eine verbesserte Verträglichkeit bedeuten könnte. Wegen des erweiterten Wirkmechanismus geht es mit Atezolizumab einen Schritt voran. Neue Anwendungsgebiete werden mit diesem Antikörper jedoch nicht erschlossen.

 

Das ist bei Avelumab anders. Dieser Antikörper stellt die erste speziell für das Merkelzellkarzinom zugelassene medikamentöse Therapie dar. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie zeigen, dass es sich um eine effektive Therapie mit kontrollierbarem Sicherheitsprofil handelt. Gerade die verlängerte Ansprechdauer gegenüber der klassischen Chemotherapie ist als Vorteil für die Patienten zu werten und rechtfertigt die Einstufung als Sprunginnovation.

 

Ebenfalls zu den Sprunginnovationen zählt der Multikinase-Inhibitor ­Midostaurin. Seine Zulassung stellt in der EU die erste zielgerichtete Therapie für Patienten mit FLT3-positiver akuter myeloischer Leukämie (AML) dar. In der Zulassungsstudie RATIFY profitierten die Patienten von einer ­signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber Placebo. Ferner ist Midostaurin nun die erste in der EU zugelassene Therapie für drei Formen der systemischen Mastozytose und schafft so eine Behandlungsoption für Patienten, für die zuvor keine zugelassenen Therapiemöglich­keiten zur Verfügung standen. Die Gesamtansprechrate von 60 Prozent in einer Zulassungsstudie für diese ­Indikation überzeugt ebenfalls.

 

Erstlinien-Behandlung für das Karzinoid-Syndrom bei neuroendokrinen Tumoren sind Somatostatin-Analoga (SSA) wie Octreotid und Lanreotid. Dank Telotristatethyl steht nun eine neue Add-on-Therapie zu SSA zur Verfügung, die in klinischen Studien eine nachhaltige Verbesserung der Karzinoid-Syndrom-bedingten Diarrhö gezeigt hat. Ganz neu ist der Wirkmechanismus dieser Schritt­innovation, die Hemmung der Serotonin-Biosynthese durch Blockade der L-Tryptophan-­Hydroxylase, nicht. Es gab schon einen Arzneistoff, der hier ausgetestet wurde. Allerdings konnte dieser auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und auch im Gehirn den Serotonin-Spiegel senken, was zu schweren Depressionen geführt hat. Sowohl Telotristatethyl als auch dessen aktiver Metabolit Telo­tristat passieren nicht die Blut-Hirn-Schranke. Dennoch sollte man ein mögliches Risiko im Hinterkopf behalten und Patienten anweisen, Symptome einer Depression unbedingt dem Arzt anzuzeigen.

 

Zu den Analogpräparaten zählt der fünfte neue Arzneistoff des Monats, Nonacog beta pegol. Sicher ist zu begrüßen, dass Hämophilie-B-Patienten lang wirksame Präparate zur Verfügung haben, die den Mangel des Gerinnungsfaktors IX ausgleichen. Allein 2016 kamen mit Albutrepenonacog alfa und Eftrenonacog alfa zwei Wirkstoffe in den Handel, die entwickelt wurden, um das Infusionsintervall bei der Blutungsprophylaxe zu verlängern. Nonacog beta pegol ist der nächste Wirkstoff in dieser Reihe. Ein direkter Vorteil gegenüber den älteren ist jedoch nicht erkennbar.

 

Sven Siebenand, stellvertretender Chefredakteur 

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