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Infektionen den Kampf ansagen

23.10.2007
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Infektionen den Kampf ansagen

Von Brigitte M. Gensthaler, Krakau

 

Infektionskrankheiten sind keineswegs besiegt. Migration, Armut, Obdachlosigkeit, Tourismus und Klimawandel, aber auch eine älter und kränker werdende Bevölkerung bereiten den Boden für die Ausbreitung von Krankheitserregern. Die modernen Seuchen kosten Millionen Menschen das Leben.

 

Somit hatte die Polnische Hauptapothekerkammer mit den Infektionskrankheiten ein brandaktuelles Thema für den 3. Internationalen Fortbildungskongress vom 17. bis 20. Oktober in Krakau gewählt. Andrzej Wróbel, Präsident des Polnischen Apothekerrats, und Hans-Günter Friese, Präsident der Apothekerkammer Westfalen-Lippe und ABDA-Ehrenpräsident, konnten rund 650 Apothekerinnen und Apotheker, darunter 80 aus Deutschland und Österreich, zu der Tagung begrüßen.

 

Mit Nachdruck verwies Friese auf die Bedeutung der vom Apotheker als Inhaber geführten, heilberuflich orientierten Apotheke. »Arzneimittel gehören in die Hände des Apothekers.« In sieben Plenarvorträgen und vier Seminaren konnten die Apotheker nicht nur Wissen, sondern auch Fortbildungspunkte sammeln.

 

Infektionen auf dem Vormarsch

 

Weltweit geht mehr als ein Viertel der rund 57 Millionen Todesfälle (2002) auf das Konto von infektiösen und parasitären Erkrankungen. Nach WHO-Zahlen liegen Erkrankungen der unteren Atemwege, HIV/Aids, Diarrhö, Tuberkulose und Malaria an der Spitze. Dies gilt vor allem für Entwicklungsländer; in Industrieländern stehen kardiovaskuläre Erkrankungen ganz vorne.

 

Die Dunkelziffer dürfte erheblich sein, denn es gibt viele infektionsbedingte Todesursachen, die nicht als solche erfasst werden. Beispielhaft nannte Professor Dr. Tomasz Mach vom Collegium Medicum der Jagiellonischen Universität Krakau viral bedingte Krebsarten, Herztodesfälle nach Streptokokkeninfektion oder tödliches Kindbettfieber. Möglicherweise stecken Viren auch hinter Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Alzheimer-Demenz,Depression oder Morbus Paget. Immer wieder würden Mikroorganismen als Krankheitsverursacher neu entdeckt.

 

Zur Überwachung der übertragbaren Erkrankungen hat das europäische Parlament 2005 nach amerikanischem Vorbild das European Centre for Disease Preven-tion and Control (ECDC) gegründet. In diesem Jahr legte das Expertengremium seinen ersten Bericht vor. Bezeichnenderweise heißt er »Microbes without borders«.

 

Dass sich Infektionen immer weiter ausbreiten, hat viele Ursachen. Durch die globale Erwärmung dringen Vektortiere wie Anopheles-Mücken nach Norden vor und verbreiten Malaria-Erreger. Touristen und Immigranten bringen Mikroorganismen nach Europa, die hier längst ausgerottet waren. Armut, Arbeitslosigkeit, Stress und beengtes Wohnen machen die Menschen anfälliger. 15 Prozent der Europäer gelten als arm, meldet das ECDC. Die Armutskrankheit Tuberkulose breitet sich vor allem unter Migranten und HIV-Positiven aus. Hochresistente Tbc-Erreger werden aus den baltischen Staaten gemeldet.

 

Zu den größten Gefahren in der EU zählen die nosokomialen Infekte, sagte der Hepatologe. Nach dem Expertenbericht erkranken jährlich etwa drei Millionen Menschen in der EU und 50.000 sterben daran. Hier liegen Harnwegs- und Atemwegsinfekte, Infektionen im Operationsfeld und Bakteriämie ganz vorne. Viele Keime sind hochresistent, weil Antibiotika zu häufig, ungezielt oder falsch eingesetzt werden und damit den Selektionsdruck erhöhen.

 

Unerbittlich gegen Problemkeime

 

Neue Antibiotika werden kaum noch entwickelt, da sich dies für die Pharmaindustrie nicht mehr lohnt. Das hat verschiedene Gründe: Der Markt scheint gesättigt, die Kurzzeittherapie ist wirtschaftlich nicht interessant und neue Wirkstoffe werden zunächst als Reservemittel zurückgehalten. »Doch wir brauchen neue Antibiotika, damit resistente Mikroben nicht die Oberhand gewinnen«, sagte Dr. Ulrike Holzgrabe, Professorin für Pharmazeutische Chemie an der Universität Würzburg.

 

Die meisten Antibiotika wurden in den 1940er- bis 1960er-Jahren entdeckt. Mit neuen Wirkstoffen aus bekannten Stoffgruppen gelang es, Pharmakokinetik und -dynamik erheblich zu verbessern. Als Beispiel einer Schrittinnovation nannte Holzgrabe den Wirkstoff Tigecyclin, das als erster Vertreter der Glycylcycline beworben wird und gegen grampositive, gramnegative und atypische Bakterien aktiv ist. Da er kein Substrat der Tetrazyklin-Effluxpumpe ist, erfasst er auch Problemkeime wie Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Penicillin-resistente Pneumokokken. Nachteilig ist die hohe Nebenwirkungsrate.

 

Große Hoffnungen werden auf neue Glycopeptide wie Oritavancin und Dalbavancin gesetzt, die wie Vancomycin gegen multiresistente Keime wirken und zudem eine sehr lange Halbwertszeit haben. Als Betalaktam ist das gegen Säuren und Lactamasen stabile Ceftobiprol-Medocaril bereits in Phase III, berichtete die Apothekerin. Es soll zur Behandlung von Hautinfektionen, Pneumonie und Infektionen bei diabetischem Fuß zugelassen werden.

 

Als Quantensprung bezeichnete Holzgrabe die Oxazolidinone wie Linezolid, das keine Kreuzresistenzen zu anderen Antibiotika aufweist. Linezolid wirkt gegen hochresistente, aber nur grampositive Bakterien. Gramnegative Keime sind von Natur aus resistent. Es sollte den Kliniken als Reserve-Antibiotikum für Schwerstkranke vorbehalten bleiben. Ebenfalls einen großen Fortschritt brachten die Streptogramine Quinupristin und Dalfopristin, die massiv gegen grampositive Keime inklusive VRE und MRSA wirken. Allerdings wehren sich die Bakterien mit allen Mitteln gegen diese Wirkstoffgruppe.

 

Auch das zyklische Lipopeptid Daptomycin zählt zu den Sprunginnovationen. Es bekämpft die gesamte Palette multiresistenter grampositiver Bakterien und wird daher bei austherapierten Patienten eingesetzt. Großes Manko: Es hilft nicht bei Pneumonie.

 

Der erste Vertreter der neuen Klasse der Glycolipodepsipeptide könnte Ramoplanin werden. Das komplexe Molekül wird nach peroraler Gabe nicht resorbiert. Daher wird es zur VRE-Dekolonisation des Gastrointestinaltrakts und bei Clostridien-induzierter Diarrhö eingesetzt. Es gibt keine Kreuzresistenzen mit Vancomycin und anderen Glycopeptiden.

 

Pilze als Killer

 

Nicht nur Bakterien sind potenzielle Killer, auch Pilze können töten. Zahlenmäßig viel bedeutender als obligate Humanpathogene sind opportunistische Pilzinfektionen. Wenn die Immunabwehr nachlässt, können an sich harmlose Hautbesiedler wie Candida schwere Systemmykosen auslösen, berichtete Professor Dr. Alicja Budak, Leiterin der Abteilung Pharmazeutische Mikrobiologie der Universität Krakau.

 

Opportunistische Infektionen bedrohen vor allem Menschen mit HIV-Infektion oder immunsuppressiver Therapie, chronisch Kranke, zum Beispiel mit Krebs, hämatologischen Erkrankungen oder Diabetes, sowie Verbrennungsopfer, Frühgeborene und sehr alte Menschen. So treten invasive Aspergillosen nie bei Immunkompetenten auf, sondern nur bei längerer Neutropenie oder Immunsuppression, zum Beispiel infolge einer Organtransplantation.

 

Kryptokokkosen sind eine bedeutende Todesursache bei HIV-positiven Menschen, können aber durch die hochaktive antiretrovirale Aids-Therapie (HAART) zurückgedrängt werden. In Südafrika ist die Inzidenz erschreckend hoch und liegt bei 15/100.000 Menschen. Zum Vergleich: In Industrieländern geht man von 1,6 bis 6,7/100.000 aus.

 

Eine der häufigsten Mykosen bei Immungeschwächten ist die Candidiasis. Patienten im Spätstadium der HIV-Infektion haben ein extrem hohes Risiko für einen mukokutanen Candida-Befall. Häufigste Erreger sind C. albicans, glabrata und parapsilosis. In Tumorzentren, die Fluconazol zur Prophylaxe einsetzen, wird bei 10 bis 15 Prozent der Patienten C. krusei nachgewiesen. Alle C.-krusei-Stämme und 20 bis 75 Prozent der C.-glabrata-Stämme sind Fluconazol-resistent, informierte die Pharmazeutin.

 

Erfolgsstory HIV-Therapie

 

»Die Therapie der HIV-Infektion ist eine beispiellose Erfolgsstory«, sagte Professor Dr. Theo Dingermann vom Institut für Pharmazeutische Biologie, Frankfurt am Main. Seit der Erstbeschreibung des Erregers 1983 hat sich die erworbene Immunschwächekrankheit Aids dank der HAART von der absolut tödlichen zur lebensbedrohlichen, aber chronischen Infektion gewandelt.

 

Nach wie vor ist die HIV-Infektion nicht heilbar, sondern nur beherrschbar. Ziel ist die Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze. Dies gelingt in vielen Fällen mit einer Kombitherapie, die auf die aktuelle Resistenzlage des Patienten abgestimmt ist. Da das HI-Virus nicht sehr infektiös ist, ist die effektive Prävention der Infektion über das Verhalten möglich, betonte Dingermann.

 

Azidothymidin (AZT) läutete 1987 den Reigen der Therapeutika ein, die das virale Enzym Reverse Transkriptase (RT) hemmen. Es gehört zu den nukleosidischen RT-Hemmern. 1995/96 kamen die Protease-Inhibitoren auf den Markt, die ein neues Zielenzym angreifen. »Eine echte Sprunginnovationen.« Damit war der Weg frei für Kombitherapien, die heute Standard sind, da eine Monotherapie sehr rasch resistente Virustypen selektioniert. Nukleosidische und nicht nukleosidische RT-Inihibitoren sowie Protease-Inhibitoren greifen an intrazellulären viralen Targets an, erläuterte der Referent.

 

2003 folgte mit Enfuvirtid der erste Fusions-Inhibitor. Dieser bindet extrazellulär an das virale gp41-Molekül; dieses Glykoprotein braucht das HI-Virus, um an seine humane Zielzelle anzudocken. Dabei sind zwei Corezeptoren essenziell beteiligt, wobei etwa 85 Prozent der CD4-positiven Zellen den Rezeptor CCR-5 exprimieren. Weniger häufig ist der CXCR-4-Corezeptor.

 

Das neueste HIV-Medikament ist der CCR-5-Antagonist Maraviroc, der selektiv diesen Corezeptor blockiert und damit CCR-5-trope Viren am Eintritt in die Wirtszelle hindert. In Studien sank die Viruslast auch bei Patienten deutlich, die auf die bisherige HAART nicht mehr ansprachen. In Kurzzeitstudien war Maraviroc gut verträglich. Allerdings wurde die Entwicklung anderer CCR-5-Hemmstoffe wegen schwerer Lebertoxizität gestoppt. Wie relevant dies für Maraviroc ist, muss sich noch zeigen.

 

Krankheit der Armen

 

Dass auch altbekannte Krankheiten neuen Schrecken verbreiten können, zeigt die Tuberkulose (TB). »Resistente und multiresistente Mycobakterien bedeuten eine riesige Gefahr für die Gesundheit weltweit«, erklärte Professor Dr. Armin Buschauer vom Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie in Regensburg. Nach WHO-Angaben ist etwa ein Drittel der Weltbevölkerung infiziert, von denen 5 bis 10 Prozent erkranken. 2005 starben weltweit 1,6 Millionen Menschen an TB. Und dies, obwohl die Therapie spottbillig ist.

 

Tuberkulose ist eine Krankheit der Armen. 2005 wurden 80 Prozent der weltweit 8,8 Millionen neuen Fälle aus nur 22 Staaten gemeldet. An der Spitze stehen das südliche Afrika, Indien, Bangladesh, China, Indonesien, Pakistan und die Philippinen. Für HIV-Infizierte ist TB der Killer Nummer 1. Meist ist Mycobacterium tuberculosis der Auslöser, aber atypische Mycobakterien gewinnen bei Menschen mit HIV und Aids zunehmend an Bedeutung.

 

Die heutigen Antituberkulose-Arzneistoffe sind uralt. Erste Wahl sind Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol und Streptomycin. »Seit 40 Jahren gibt es keine Neuzulassung mehr in dieser Indikation«, beklagte Buschauer. Da die Bakterien sehr rasch Resistenzen entwickeln, wird immer kombiniert. Die WHO empfiehlt die gezielte kontrollierte Anwendung einer »Kurzzeittherapie«, die mindestens sechs Monate dauert (DOTS: Direct Observation of Therapie, Short Course). In den ersten beiden Monaten werden vier Arzneistoffe kombiniert, in der Folgezeit noch zwei. Bei Gehirnbefall dauert die Therapie zwölf Monate. DOTS ist ebenso wirksam wie preiswert. Die Arzneimittel für die ganze Therapie kosten im Rahmen des WHO-Programms 10 US-Dollar pro Patient. Auch in den ärmsten Ländern liegt die Erfolgsrate bei 80 Prozent.

 

Große Probleme bereiten multiresistente Bakterien (MDR), die auf die Erstlinienmedikamente nicht ansprechen. Im Baltikum haben 10 bis 15 Prozent der Patienten MDR-Keime noch vor der ersten Therapie. Bei vorbehandelten Patienten steigt die Rate bis auf 60 Prozent. Je nach individueller Resistenzlage kommen Amikacin, Fluorchinolone, para-Aminosalicylsäure, Terizidon und andere Stoffe über 12 bis 24 Monate zum Einsatz. Sind auch diese Stoffe wirkungslos, spricht man von XDR-TB: extensively drug-resistant tuberculosis. Diese wurden bereits in allen Regionen der Welt nachgewiesen.

 

Bisher greifen die meisten Arzneistoffe in die Zellwandsynthese ein. Doch die moderne Forschung lässt hoffen. Jetzt kennt man viele neue Angriffsorte:

 

Enzyme, die in die Aminosäurensynthese involviert sind,

die Biosynthese von Cofaktoren,

Proteine, die eine Rolle bei der Wirt-Pathogen-Interaktion spielen oder die zum Überleben und zur Persistenz der Bakterien beitragen,

die Mycolsäure-Biosynthese.

 

Doch erst 2010 bis 2012 wird mit neuen Zulassungen gerechnet. Die WHO hat ehrgeizige Ziele: Bis 2015 soll eine neue Vakzine entwickelt werden. Bis 2050 will sie die TB sogar als globales Gesundheitsproblem eliminieren.

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