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Wirkstoffforschung

Was im Efeuextrakt wirkt

23.10.2006  11:10 Uhr

Wirkstoffforschung

Was im Efeuextrakt wirkt

Von Kerstin A. Gräfe, Edinburgh

 

Für die meisten Phytopharmaka ist der Wirkmechanismus auf molekularer Ebene nur unzureichend geklärt oder fehlt gänzlich. Eine Ausnahme macht hier der Extrakt aus Efeu, der als Expectorans bei Atemwegserkrankungen eingesetzt wird. Mithilfe der Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) sind Forscher dem Wirkmechanismus nun erneut ein Stück näher gekommen.

 

Die FCS ist ein noch recht junges Forschungsgebiet. Einer der wenigen deutschen Experten ist Professor Dr. Hanns Häberlein vom Institut für Physiologische Chemie der Universität Bonn, der dort 2003 die neue Stiftungsprofessur für Zellbiologie und molekulare Wirkstoffforschung angetreten hat. »Mit der Etablierung der Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie versuchen wir, die molekulare Interaktion in lebenden Zellen besser zu verstehen«, informierte Häberlein auf einer von Engelhard unterstützten Veranstaltung. Die Kenntnis der Wirksubstanzen sei nicht nur zur Sicherstellung einer Chargenkonformität und eines konstanten Therapieeffektes erforderlich, sondern vor allem auch, um mögliche Nebenwirkungen besser abschätzen zu können.

 

Die FCS erlaubt es, Wechselwirkungen zwischen einem Liganden und seinem Rezeptor zu untersuchen. Einzige Voraussetzung: Die zu untersuchende Substanz muss fluoreszieren. Falls sie dies nicht von Natur aus tut, kann sie entsprechend chemisch modifiziert werden. Anschließend beleuchten die Wissenschaftler einen winzigen Bereich auf der Zelloberfläche mit einem Laserstrahl. Wenn das zu untersuchende Molekül in den Lichtstrahl tritt, beginnt es zu »leuchten«. Ein hoch empfindliches Messgerät erfasst das Fluoreszenzsignal. Dabei bewegen sich kleine Moleküle, zum Beispiel Adrenalin,  sehr schnell durch den beleuchteten Bereich und werden daher nur für kurze Zeit vom Laserstrahl erfasst: Das Fluoreszenzsignal steigt kurz an und sinkt dann wieder ab. Größere Moleküle wie Eiweiße brauchen dagegen länger, um den Strahl zu durchqueren. Dementsprechend fällt das Signal länger aus. Wenn nun Adrenalin an seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche andockt, verlangsamt sich seine Geschwindigkeit, da der Ligand-Rezeptor-Komplex wesentlich größer als das Einzelmolekül ist. Insofern können Komplex und Einzelmoleküle anhand der unterschiedlichen Geschwindigkeiten leicht voneinander unterschieden werden.

 

α-Hederin erhält Rezeptordichte

 

Mithilfe der FCS konnte Häberlein bereits einen eindrucksvollen Beitrag zur Entschlüsselung des zellbiologischen Wirkmechanismus von Efeuextrakt (Prospan®) leisten. Seine Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass die hustendämpfende, schleim- und krampflösende Wirkung vorwiegend auf beta-2-adrenergen Effekten beruht. Von entscheidender Bedeutung sind hier das überwiegend in den Blättern vorkommende Saponin α-Hederin und sein Prodrug Hederacosid C: α-Hederin erhöht die beta-2-adrenerge Ansprechbarkeit der Lungenepithelzellen. Dies hat gleich zwei Effekte zur Folge. Zum einem wird im Zellinneren vermehrt cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) gebildet, was wiederum eine vermehrte Produktion von Surfactant in den Epithelzellen der Alveolen hervorruft. Vor allem das Surfactantprotein B ist an der Herabsetzung der Oberflächenspannung beteiligt, wodurch die Viskosität des Schleims abnimmt und das Abhusten erleichtert wird.

 

Zum anderen erschlafft die Bronchialmuskulatur, was ebenfalls die Atmung und das Abhusten erleichtert: Aufgrund der erhöhten cAMP-Konzentration wird die intrazelluläre Ca2+-Konzentration erniedrigt. Dies bewirkt wiederum eine gesteigerte Phosphorylierung der Myosinkinase mittels einer cAMP-abhängigen Proteinkinase. Dadurch verliert die Myosinkinase an Aktivität, was eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur nach sich zieht.

 

Wie lässt sich jedoch die erhöhte beta-2-adrenerge Ansprechbarkeit der Bronchialmuskulatur und Lungenepithelzellen erklären? Mithilfe immunhistochemischer Methoden konnte Häberlein in vitro nachweisen, dass α-Hederin sowohl die Umverteilung der beta-2-Rezeptoren zu inaktiven Komplexen als auch deren Internalisierung ins Zellinnere hemmt. Insofern bleibt die Rezeptorendichte der Zellmembran auch unter stimulierenden Bedingungen hoch und führt zu einer gesteigerten Ansprechbarkeit der Zelle. Diese Ergebnisse konnten auch mit der FCS bestätigt werden.

 

Inzwischen ist es der Arbeitsgruppe gelungen, mithilfe dieser Methode die Änderung des Diffusionsprofils von Beta-Rezeptoren unter dem Einfluss von Efeu zu verfolgen. »Ziel ist es, eine Art Bewegungsprint des Rezeptors aufzuzeichnen, das heißt zu bestimmen, ob der Rezeptor sich gerade in einem aktiven oder inaktiven Zustand befindet«, erklärte Häberlein. Für die weitere Efeu-Forschung bedeutet dies: »Wir hoffen mit dieser Methode, einen weiteren Durchbruch im Wirkmechanismus auf molekularer und zellbiologischer Ebene zu erzielen«. Im Visier hat die Arbeitsgruppe, den hemmenden Effekt des Efeuextrakts auf die Histamin-vermittelte Kontraktion der Bronchialmuskulatur zu untersuchen und vor allem zu quantifizieren.

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