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Immuntoleranz

Freund und Feind erkennen

17.10.2011
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Von Heidi Schooltink / Wer gehört zu uns? Wen müssen wir bekämpfen? Mit wem kann man ungefährdet zusammenleben? Solche Entscheidungen müssen die Akteure des Immunsystems täglich viele Male treffen, um dann schnell und effektiv zu reagieren. Fehleinschätzungen muss der Körper teuer bezahlen – mit Infek­tionen, Tumoren, Allergien oder Autoimmunerkrankungen.

Voraussetzung für das reibungslose Funktionieren des Immunsystems ist die Fähigkeit, zwischen »Freund« in Form von körpereigenen Zellen oder harmlosen Antigenen und »Feind«, beispielsweise potenziellen Pathogenen und Tumorzellen, unterscheiden zu können. Einen »Feind« zu übersehen, kann eine schwere Infektion oder eine Krebserkrankung zur Folge haben. Auf der anderen Seite führt eine Reaktion gegen »normale« körpereigene Zellen zu Autoimmunerkrankungen. Allergien entstehen, wenn das Immunsystem harmlose fremde Stoffe, mit denen der Körper in Kontakt kommt, als gefährlich klassifiziert und bekämpft.

 

Die Eigenschaft des Immunsystems, körpereigene Strukturen (Autoantigene) oder harmlose Antigene nicht anzugreifen, wird als Immuntoleranz bezeichnet.

 

Spezialisten des Immunsystems

 

Zu den zentralen Akteuren der Immun­antwort gehören die Lymphozyten des adaptiven (erworbenen) Immunsystems. B-Lymphozyten – oder einfach B-Zellen – sind Spezialisten bei der Abwehr von Bakterien. Sie produzieren Antikörper, die an Oberflächenstrukturen (Antigene) der in den Körper eingedrungenen Pathogene binden. Die so als »feindlich« markierten Zellen werden von anderen Komponenten des Immunsystems, meist über Phagozytose, beseitigt.

 

Bestimmte T-Lymphozyten, die zytotoxischen T-Zellen, spüren mit Viren befallene Zellen auf. Im Zytoplasma der Zellen vorkommende Proteine, bei einer Virusinfektion also auch virale Proteine, werden in kurze Bruchstücke gespalten. Diese Peptide binden an Major-Histocompatibility-Complex-I-(MHC-I)-Moleküle und werden an die Zelloberfläche transportiert (Abbil­- dung 1, links). Diesen Vorgang nennt man Antigenpräsentation. Zytotoxische T-Zellen binden dann über ihren Antigenrezeptor (T-cell-receptor, TCR) an Zellen mit bestimmten MHC-I-Protein-Peptidkomplexen und vernichten diese.

Ähnlich binden T-Helfer-Zellen an MHC-II-Peptidkomplexe auf sogenannten professionellen antigenpräsentierenden Zellen, zum Beispiel B-Zellen (siehe Glossar). Diese Peptide stammen von Pathogenen, die die Zelle aufgenommen und intrazellulär zerlegt hat. T-Helfer-Zellen fungieren als Koordinatoren des Immunsystems. Durch die Bindung ihres Antigenrezeptors an den MHC-II-Peptidkomplex aktiviert, starten sie mit der Produktion von Zytokinen, die als Botenstoffe das gesamte Immunsystem in Alarmbereitschaft versetzen (Abbildung 1, rechts) (1).

 

Wettrüsten auf molekularer Ebene

 

Aids, periodisch auftretende Grippewellen und ganz aktuell die EHEC-(Enterohämorrhagische Escherichia coli)-Epidemie zeigen, dass Viren und Bakterien sich ständig verändern. Nur ein flexibles Immunsystem kann diese immer neuen Herausforderungen meistern. Möglich wird diese Flexibilität durch die somatische Rekombina­tion der B- und T-Zellen des adaptiven Immunsystems. Was steckt hinter dieser Bezeichnung?

Glossar

Adaptives (erworbenes) Immunsystem: Teil des Immunsystems, das über Antikörper und Antigenrezeptoren Pathogene hochspezifisch erkennt

 

Professionelle antigenpräsentierende Zellen: Spezialisierte Zellen, die neben dem MHC-I auch MHC-II exprimieren. Über MHC-II werden Peptide von aufgenommenen Pathogenen präsentiert. Beispiele für solche Zellen sind B-Zellen.

 

Affinität: Bindungsstärke zwischen Antigen und Antigenrezeptor oder zwischen Antigen und Antikörper

 

Allel: durch natürliche Mutation entstandene Variation eines Gens, das von der Urform (Wildtyp) abweichende Proteine hervorbringt

 

Apoptose: durch externe oder interne Signale gezielt ausgelöster Zelltod

 

CD: »Cluster of differentiation«, Oberflächenmoleküle von Immunzellen. Bestimmte CD-Moleküle sind für bestimmte Zelltypen und Aktivierungs­zustände der Zellen typisch.

 

Exprimieren/Expression: Zelltyp- und Zellstadium-spezifische Umsetzung der genetischen Information in Proteine

 

Phagozytose: Aufnahme und Zerstörung von Pathogenen durch Fresszellen, zum Beispiel Granulozyten

 

Zytokine: Proteine, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen beeinflussen. Zytokine sind wichtige Botenstoffe, die die Kommunikation der an der Immunantwort beteiligten Zellen steuern.

Die Gene für die Antikörper und Antigenrezeptoren der B- und T-Zellen bestehen aus verschiedenen Bausteinen (Gensegmenten). Dabei liegen von jedem dieser Bausteine zahlreiche verschiedene Kopien vor. Bei der B- und T-Zellreifung wird jeweils eine Kopie eines Segments zufällig »ausgewählt« und mit den anderen kombiniert. Vergleichbar ist dies mit dem Bau von Türmen, die stets aus der gleichen Anzahl von Bausteinen bestehen. Diese können aber in Material, Form und Farbe variieren, was jedem fertigen Turm ein unterschiedliches Aussehen und spezielle Funktionen verleiht.

 

Durch diese somatische Rekombination entstehen B- und T-Zellen mit unterschiedlichen, zufälligen Antigenspezifitäten (Abbildung 2). Viele dieser Zellen sterben nach kurzer Zeit wieder ab. Erst die Bindung an »ihr« Antigen gibt das Signal zur Vermehrung, bei der B- und T-Zellklone mit der gleichen Antigenspezifität entstehen (klonale Expansion).

 

Zentrale Immuntoleranz: Selektion und Apoptose

 

Durch die kontinuierliche Produktion von »Prototypen«, die erst bei Bedarf in »Massenproduktion« gehen, kann der Körper schnell auf bisher unbekannte Krankheitserreger reagieren. Andererseits birgt die zufällige Rekombination die Gefahr der Entstehung autoreaktiver Zellen – und damit droht ständig der Verlust der Immuntoleranz (2).

Zum Schutz vor autoreaktiven Lymphozyten besitzt der Organismus mehrere Sicherungsebenen. Schon bei der Reifung kommen T-Zellen im Thymus mit Autoantigenen in Kontakt. Voraussetzung für die Funktionsfähigkeit von T-Zellen ist ihre Fähigkeit, MHC-Moleküle zu erkennen (Abbildung 2). Deshalb werden solche, die dazu nicht in der Lage sind, aussortiert (positive Selektion). Darüber hinaus werden T-Zellen, die Komplexe aus körpereigenen Peptiden (Autopeptiden) und MHC mit hoher Affinität binden, ebenfalls eliminiert (negative Selektion). T-Zellen mit intermediärer Affinität können sich zu regulatorischen T-Zellen (siehe unten) entwickeln.

 

Die Beseitigung der autoreaktiven Zellklone erfolgt über den »programmierten Zelltod«, fachsprachlich Apoptose genannt. Damit die reifenden T-Zellen Autoantigene, die normalerweise nur auf differenzierten Zellen außerhalb des Thymus vorkommen, überhaupt zu Gesicht bekommen, exprimieren Epithelzellen des Thymus auch Proteine, die für sie selbst keine Funktion haben. Wissenschaftler gehen davon aus, dass etwa 100 Zellen zur Expression aller Proteine ausreichen (3).

 

Die Elimination autoreaktiver B-Zellen erfolgt über entsprechende Mechanismen bei der Reifung im Knochenmark. Leider funktioniert diese Auslese nicht komplett fehlerfrei.

 

Periphere Immuntoleranz

 

T-Zellen mit intermediärer Affinität zu Autopeptiden entgehen der Selektion im Thymus und können zu regulatorischen T-Zellen (Treg) ausdifferenzieren (Abbildung 2, rechts). In der Peripherie werden sie durch Zytokine und Antigenkontakt aktiviert und produzieren ihrerseits Zytokine, die die Immunantwort dämpfen. Treg-Zellen sind damit in der Lage, die Reaktion autoreaktiver T-Zellen nach Kontakt mit ihrem Antigen zu unterdrücken. Der genaue Mechanismus, wie dies geschieht, ist ungeklärt. Manche Studien belegen, dass dazu ein direkter Zellkontakt zwischen der Treg- und der autoreaktiven Zelle nötig ist (4).

 

Immer wieder gelangen auch autoreaktive B- und zytotoxische T-Zellen in die Peripherie des Körpers. Doch reagieren Immunzellen dort im Normalfall nicht auf Autoantigene. Diese Reak­tionsmüdigkeit wird als »Anergie« bezeichnet.

 

Wissenschaftler machen das Fehlen kostimulatorischer Signale beim Kontakt mit einem Autoantigen für den anergen Zustand verantwortlich. Ein Antigenkontakt allein reicht für die Aktivierung einer B- oder T-Zelle also nicht aus. Das Immunsystem schlägt in der Regel erst los, wenn mehrere Zellen den Eindringling entdecken und ihre Mitstreiter mithilfe von kostimulatorischen Signalen oder Zytokinen darüber informieren. Die Notwendigkeit solcher zusätzlicher Aktivierungssignale verhindert den Alleingang einer eventuell fehlinformierten Zelle.

 

Beispielsweise brauchen B-Zellen für ihre Aktivierung neben dem Antigenkontakt den Kontakt zu T-Helferzellen. B-Zellen präsentieren bakterielle Peptide über ihren MHC-II. T-Helferzellen erkennen diese Komplexe über ihren Antigenrezeptor (Abbildung 3).

Aber auch T-Helferzellen werden anerg, wenn sie ausschließlich über einen Antigenkontakt stimuliert werden. Sie benötigen weitere kostimulatorische Signale der antigenpräsentierenden Zelle. Die Expression kostimulatorischer Moleküle auf antigenpräsentierenden Zellen und Lymphozyten wird im Rahmen der Immunantwort durch Zytokine reguliert.

 

Autoimmunerkrankungen in einzelnen Organen

 

Trotz dieser Kontrollsysteme kann es zum Verlust der Immuntoleranz kommen. Je nachdem, welche Zielantigene betroffen sind und wo sie im Körper vorkommen, entstehen unterschiedliche organspezifische Autoimmunerkrankungen.

 

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist ein Beispiel für eine lokal begrenzte Autoimmunerkrankung. Hier richtet sich das Immunsystem gegen Zielantigene, die ausschließlich in der Schilddrüse vorkommen. Nachweisbar sind sowohl Antikörper gegen Thyreoperoxidase, ein Enzym, das an der Synthese der Schilddrüsenhormone beteiligt ist, als auch Antikörper gegen Thyreoglobulin, einem Vorläufer der Schilddrüsenhormone. Die Immunreaktion gegen die Schilddrüse führt über eine Verringerung der Hormonproduktion (Hypothyreose) zu einer Vergrößerung des Organs, äußerlich sichtbar als Kropf (1).

 

Wie lösen Autoantikörper oder autoreaktive zytotoxische T-Zellen Immun­erkrankungen in einzelnen Organen aus? Bei vielen Autoimmunerkrankungen kommt es zur Zerstörung körper­eigener Zellen, die das entsprechende Oberflächenantigen tragen. So werden beim Diabetes mellitus Typ 1 die Insulin-produzierenden Beta-Zellen des Pankreas durch zytotoxische T-Zellen angegriffen. Etwa 0,2 Prozent der Bevölkerung leiden dadurch unter Insulinmangel.

 

Bei der autoimmunen hämolytischen Anämie dagegen vermitteln Autoantikörper gegen Oberflächenantigene die Zerstörung von Erythrozyten (Abbildung 4, links). Das Ausmaß der Zerstörung und damit die Symptomatik sind individuell sehr unterschiedlich. Dies kann so weit gehen, dass die Patienten bei akuten lebensbedrohlichen Zuständen mit Erythrozytenkonzentraten behandelt werden müssen.

Der Untergang von Zellen ist aber nicht der einzig mögliche Pathomechanismus der Autoantikörper. Beim Morbus Basedow bindet ein Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper (TRAK) anstelle des Hypophysenhormons Thyreotropin an den Rezeptor auf Schilddrüsenzellen (Abbildung 4, Mitte). Der Effekt ist in beiden Fällen der gleiche: Die Schilddrüse startet mit der Produktion von Hormonen. Anders als das Thyreotropin, dessen Expression vom Hypothalamus reguliert wird, sind TRAK permanent vorhanden, was eine Überstimulation der Schilddrüse zur Folge hat (Hyperthyreose).

 

Neben einer Rezeptoraktivierung können Autoantikörper die Rezeptoren auch blockieren (Abbildung 4, rechts). Bei der neurologischen Erkrankung Myasthenia gravis binden sie anstelle des Liganden Acetylcholin an Acetylcholinrezeptoren der motorischen Endplatten. Dadurch wird die Signalübertragung zwischen Nerv und Muskeln unterbrochen. Eine Folge ist Muskelschwäche, die zur raschen Ermüdung bei sich wiederholenden Bewegungen führt.

 

SLE als generalisierte Immunerkrankung

 

Systemische Autoimmunerkrankungen betreffen verschiedene Gewebe und Organe des Körpers (Tabelle 1). Antikörper oder autoreaktive T-Zellen richten sich dabei gegen Antigene, die von unterschiedlichen Zelltypen exprimiert werden.

Tabelle 1: Einige Autoimmunerkrankungen und die betroffenen Organe und Zellen

Autoimmunerkrankung Betroffene Organe/Zellen
Autoimmune hämolytische Anämie Erythrozyten
Autoimmunhepatitis Leber
Diabetes mellitus Typ 1 Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse
Guillain-Barré-Syndrom peripheres Nervensystem
Hashimoto-Thyreoiditis Schilddrüse
Morbus Basedow Schilddrüse
Morbus Bechterew Wirbelsäule, Iris
Morbus Crohn Dünn- und Dickdarm
Multiple Sklerose (MS) Myelinscheiden des ZNS
Myasthenia gravis Motoneuronen
Perniziöse Anämie Erythrozyten
Rheumatoide Arthritis Gelenke
Sjögren-Syndrom Speicheldrüsen, Tränendrüsen
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Haut, Gelenke, Niere, ZNS, Gefäße

Mehr als 90 Prozent der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) produzieren Antikörper gegen Komponenten von Zellkernen (antinukleäre Antikörper: ANA). Dazu gehören Antikörper gegen Desoxyribonukleinsäure (DNS), die als Träger der Erbinformation in jeder kernhaltigen Zelle des Körpers vorkommt. SLE-Symptome sind entzündliche Zustände unterschiedlicher Organsysteme. Häufig sind rheumatische Beschwerden, Hauterscheinungen, Blutbildveränderungen und Nierenentzündungen.

 

Wann schwindet die Immuntoleranz?

 

Heute wird als Ursache für Autoim­mun­erkrankungen ein Zusammenspiel zwischen genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen angenommen. MHC-Moleküle spielen als genetische Risikofaktoren eine zentrale Rolle (Kasten). Obwohl Autoimmunerkrankungen über den partiellen Zusammenbruch der Immuntoleranz mit dem Auftauchen autoreaktiver B- und T-Zellklone definiert werden, ist der Zeitpunkt dieses Ereignisses im Verlauf der Pathogenese meist unklar.

MHC und Autoimmunerkrankungen

Beim Menschen werden MHC-Proteine häufig auch als Human Leucocyte Antigen (HLA) bezeichnet. Man unterscheidet

 

MHC-I-Proteine: HLA-A, HLA-B, HLA-C;

MHC-II-Proteinpaare: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP.

 

Aufgrund der kodominanten Expression der Gene des MHC-Komplexes (das bedeutet, dass beide Allele der homologen Chromosomen exprimiert werden) besitzt jeder Mensch sechs verschiedene MHC-I-Proteine auf den Oberflächen kernhaltiger Zellen. Da die Proteinpaare des MHC-II frei kombinieren, liegt die Zahl der exprimierten MHC-II-Typen auf den professionellen antigenpräsentierenden Zellen deutlich höher.

 

Die meisten HLA-Gene kommen in zahlreichen Allelen vor. Diese Allelvielfalt bedingt eine große individuelle Varianz der HLA-Proteine. Diese präsentieren antigene Peptide unterschiedlich effektiv.

 

Das Spektrum antigener Peptide, das dem Immunsystem angeboten wird, hängt somit ab vom individuellen Set an HLA-Proteinen. Daher verwundert es nicht, dass die Häufigkeit einzelner Immunerkrankungen mit bestimmten HLA-Typen korreliert. Die folgende Tabelle zeigt einige Beispiele für ein erhöhtes Risiko.

Erkrankung HLA-Allel Relatives Risiko
Diabetes mellitus Typ 1 DR3/DR4 3,4
Morbus Bechterew B27 88,0
Multiple Sklerose DR2 4,8
Myasthenia gravis DR3 2,5
Rheumatoide Arthritis DR4 4,2
Systemischer Lupus erythematodes DR3 5,8

Zum Immunsystem gehören viele Organe, Zellen und Moleküle, die miteinander in engem Kontakt stehen. Daher wirkt sich eine punktuelle Störung in der Regel auf das gesamte Immunsystem aus. Dies führt dazu, dass primäre und Folgeereignisse nur schwer zu differenzieren sind. Bei Autoimmun­erkrankungen zeigt das Immunsys­- tem neben autoreaktiven T- und/oder B-Zellen meist weitere Auffälligkeiten. Dazu gehören eine veränderte Expression von MHC-Molekülen, eine Umverteilung von Lymphozyten, eine Dysregulation des Zytokinnetzwerks und eine polyklonale B-Zell-Aktivierung.

 

Die Einteilung in durch Autoantikörper oder durch autoreaktive zytotoxische T-Zellen hervorgerufene Autoimmunerkrankungen lässt sich heute häufig nicht mehr aufrechterhalten. Bei der Multiplen Sklerose (MS), die traditionell als eine durch zytotoxische T-Zellen vermittelte Autoimmunerkrankung galt, entdeckten Forscher jüngst auch eine klonale B-Zellexpansion in der Hirnflüssigkeit (5). Dies deutet auf eine Synthese von Autoantikörpern hin, wobei das oder die Antigene noch nicht identifiziert wurden. Umgekehrt scheinen beim SLE neben Autoantikörpern diverse T-Zellpopulationen eine Rolle zu spielen (6).

 

Zusammenbruch von Barrieren

 

Bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz spielen Barrieren, die den Zell- und Stofftransport im Körper kanalisieren, eine bedeutende Rolle. Werden solche Barrieren zerstört, stehen T- oder B-Zellen plötzlich in Kontakt mit normalerweise »versteckten« Antigenen.

 

Das Paradebeispiel für ein solches Antigen ist das Myelin basic protein (MBP). Es kommt ausschließlich in der Umhüllung (Myelinscheide) der Nervenzellen des Zentralnervensystems (ZNS) vor. Zwischen Blut und ZNS besteht ein Filter, der den Transport von Stoffen zwischen den beiden Kompartimenten einschränkt. Die Blut-Hirn-Schranke verhindert den Übertritt von Immunzellen in das ZNS. Bei MS-Patienten infiltrieren Lymphozyten über die undicht gewordene Blut-Hirn-Schranke das ZNS, und autoreaktive T-Zellen gegen MBP greifen die Nervenfasern an. Je nach Lokalisation der Nerven kommt es zu Seh- und Sensibilitätsstörungen, aber auch zu motorischen Beeinträchtigungen.

 

Auch für das Auftreten der antinukleären Antikörper bei SLE gibt es eine ähnliche Theorie. Bei intakten Zellen werden die Kernbestandteile durch die Zellmembran abgeschirmt. Eine gesteigerte Zerstörung von Zellen durch Apoptose im Zusammenspiel mit einer gestörten Entsorgung des apoptotischen Materials könnte eine Ursache sein, dass reife B-Zellen mit Zellkernantigenen zusammentreffen (7). Dafür spricht, dass SLE gehäuft nach UV-Exposition auftritt und UV-Licht die Apoptose von bestimmten Hautzelltypen induzieren kann.

 

Infektionen als Wegbereiter

 

Viele Viren und Bakterien haben antigene Strukturen, die Autoantigenen ähneln. Das vermehrte Auftreten von Autoimmunerkrankungen nach bestimmten Infektionen führte zur Theorie der »molekularen Mimikry« als Ursache für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen.

 

Für den Erreger hat die Ähnlichkeit der Antigene den Vorteil, dass in der Regel weniger Antikörper und T-Zellen gegen sein Antigen gebildet werden, da hier die Toleranzmechanismen greifen. Werden dennoch Antikörper produziert, reagieren diese dann möglicherweise auch mit den körpereigenen Antigenen, was potenziell eine Autoimmunerkrankung zur Folge hat.

 

Die Entzündung des Herzmuskels beim rheumatischen Fieber nach Infektion mit bestimmten Streptokokken ist Folge einer molekularen Mimikry zwischen Streptokokken und Herzmuskelantigenen. Auch das bei MS als Autoantigen fungierende MBP ähnelt einer erstaunlich großen Zahl von Virenantigenen. Dazu gehören das Masern-, das Epstein-Barr- und das Hepatitis-B-Virus (Tabelle 2).

Tabelle 2: Molekulare Mimikry: Zusammenhang von Autoimmunerkrankungen mit Infektionen durch Viren oder Bakterien (Auswahl)

Autoimmunerkrankung Mögliche Erreger Molekulare Mimikry (Autoantigen) Molekulare Mimikry (Erregerantigen)
Guillain-Barré-Syndrom Campylobacter jejuni (Enteritiserreger) Gangliosid GM1 Lipooligosaccharide der Zellwand
Morbus Crohn Enteroviren Gap-Junction-Connexin-37 ?
Multiple Sklerose (MS) Masernvirus Epstein-Barr-Virus Hepatitis-B-Virus Myelin basic protein (MBP) Protein P3 ? Polymerase
Systemischer Lupus erythematodes Epstein-Barr-Virus Ro-Antigen, Sm-Antigen Epstein-Barr-Virus nuclear antigen-1 (EBNA-1)

Viren wie das Epstein-Barr- oder Cytomegalie-Virus und gramnegative Bakterien induzieren eine polyklonale B-Zellaktivierung. Die darauf folgende Proliferation der B-Zellklone ist unabhängig von Antigenkontakt und kostimulatorischen Signalen von T-Helferzellen. Befindet sich unter den B-Zellen zufällig ein autoreaktiver Klon, entstehen Autoantikörper. Eine polyklonale B-Zellaktivierung ist möglicherweise auch an der Entstehung der vielen verschiedenen Autoantikörper bei SLE beteiligt (10).

 

Veränderte Expression von MHC-Proteinen

 

Beta-Zellen des Pankreas von Patienten mit Typ-1-Diabetes exprimieren große Mengen an MHC-I- und MHC-II-Molekülen auf ihrer Oberfläche. Dies ist ungewöhnlich, da einerseits die MHC-II-Expression normalerweise auf spezielle antigenpräsentierende Zellen beschränkt ist und andererseits die Anzahl der MHC-I-Moleküle auf Beta-Zellen in der Regel wesentlich geringer ist. Die veränderte Expression wird nach dem heutigen Kenntnisstand durch Zytokine gesteuert.

Eine höhere Dichte an MHC-I-Molekülen auf den Beta-Zellen bewirkt eine vermehrte Antigenpräsentation und erhöht damit die Attraktivität für zytotoxische T-Zellen. Eine Aktivierung antigenspezifischer T-Helferzellklone durch die MHC-II-Expression scheint wahrscheinlich, wurde aber experimentell noch nicht bewiesen (9).

 

Immuntoleranz gegen fremde Antigene

 

Das Immunsystem muss nicht nur zwischen Fremd- und Autoantigenen, sondern auch zwischen gefährlichen und ungefährlichen Fremdantigenen unterscheiden. Letzteres spielt insbesondere im Gastrointestinaltrakt eine große Rolle, da hier der Körper ständig mit großen Mengen fremder Antigene in Kontakt kommt. Fremd sind nicht nur die aufgenommenen Nahrungsmittel, sondern auch die zahlreichen Bakterien, die den Darm besiedeln.

 

In der Regel werden Nahrungsmittelantigene und die Darmbakterien immunologisch toleriert. Diese orale Toleranz basiert nach dem heutigen Stand der Forschung auf vergleichbaren Mechanismen (Anergie, regulatorische T-Zellen) wie die periphere Toleranz gegenüber Autoantigenen (11). Ein Verlust der oralen Toleranz soll chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn auslösen können (12). Die Induktion der Toleranz durch orale Applikation von Antigenen könnte eine vielversprechende Therapieoption für Autoimmunerkrankungen darstellen.

 

Tumoren tarnen sich

 

Bei Tumorerkrankungen wäre ein Verlust der Immuntoleranz gegenüber Krebszellen allerdings wünschenswert. Tumorzellen haben, verglichen mit normalen Zellen, veränderte Oberflächeneigenschaften.

Eine Expression von Tumorantigenen, die spezifisch für Tumoren sind und in normalen Zellen nicht vorkommen, ist jedoch eher selten. Häufiger handelt es sich um mutierte Formen normaler Proteine oder um vermehrt exprimierte Oberflächenproteine. Entsprechend schwierig ist es für das Immunsystem, Tumorzellen als feindlich zu erkennen. Dennoch gelingt dies immer wieder. Eine Infiltration des Tumors mit zytotoxischen T-Zellen korreliert mit einer guten Prognose.

 

Zudem erschweren Tumorzellen dem Immunsystem seine Arbeit, indem sie häufig nur wenige MHC-I-Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren und so einer Beseitigung durch zytotoxische T-Zellen entgehen. Bei prognostisch ungünstigen Tumoren fehlt das MHC-I-Protein teilweise sogar völlig. Fehlen kostimulatorische Signale, manifestiert sich der anerge Zustand der T-Zellen. Ebenso gehören apoptotische Signale zum Verteidigungsarsenal der Krebszellen (13).

 

Forschung auf Hochtouren

 

Der Verlust der Immuntoleranz und die Entstehung autoreaktiver B- und/oder T-Zellklone sind bei der Entwicklung einer Autoimmunerkrankung nur ein – wenn auch zentrales – Ereignis unter vielen. Die medizinische Forschung arbeitet daher mit Hochdruck an der Identifizierung von Genen und deren Allelen, die mit dem Risiko für Autoimmunerkrankungen assoziiert sind (14). Mithilfe von »Genome-wide association studies« (GWAS) konnten neben dem MHC zahlreiche weitere Kandidatengene definiert werden, die mit dem Auftreten verschiedener Autoimmunerkrankungen korrelieren. Es gibt jedoch auch Genvarianten, die offenbar spezifisch für eine bestimmte Erkrankung sind. Ein Zukunftstraum ist es, aus dem individuellen Risikoprofil eines Patienten individualisierte Prophylaxe- oder Therapieformen ableiten zu können. /

Literatur

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Die Autorin

Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den hepatischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg über rekombinante Antikörper. Dr. Schooltink ist Mutter von drei Kindern und seit 2002 als freiberufliche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.

 

Dr. rer. nat. Heidi Schooltink, Theodor-Heuss-Weg 6, 24211 Schellhorn E-Mail: hschooltink(at)aol.com

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