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DPP-IV-Hemmer

Was neue Antidiabetika leisten können

09.10.2006
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DPP-IV-Hemmer

Was neue Antidiabetika leisten können

Von Bettina Wick-Urban

 

Die Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer Vildagliptin und Sitagliptin befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Mit ihnen könnten für Diabetiker eine orale Therapie ohne Gewichtszunahme und weniger Hypoglykämien Wirklichkeit werden. Die bisher vorgestellten Studiendaten sprechen für eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit.

 

Vildagliptin ist ein Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (DPP-IV-Inhibitoren). Laut Hersteller Novartis ist die Zulassung für den Arzneistoff (Galvus®) zur Behandlung von Typ-2-Diabetes bereits bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA beantragt (1). Mit der Markteinführung ist vermutlich Mitte 2007 zu rechnen. Ein weiterer DPP-IV-Inhibitor, Sitagliptin (Januvia®), wurde bereits in Mexiko zugelassen. Ein baldiger Antrag auf Zulassung in Europa ist zu erwarten (2).

 

Beim Kongress der Amerikanischen Diabetesgesellschaft (ADA) im Juni dieses Jahres stießen die Ergebnisse der Phase-III-Studien beider Substanzen auf großes Interesse. Beide zeigten gegenüber Placebo eine signifikante Senkung des HbA1c-Wertes (6, 7). Im Gegensatz zu Substanzen wie Pioglitazon wurden keine Gewichtszunahme oder das Auftreten von Ödemen beobachtet. Auch Hypoglykämien, die bei Sulfonylharnstoffen häufig auftreten, waren selten. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden DPP-IV-Inhibitoren zeigten sich in den bislang veröffentlichten Ergebnissen nicht.

 

Keine zusätzliche Gewichstzunahme

 

Eine der vorgestellten Studien untersuchte die Wirksamkeit der Kombination von Vildagliptin und Pioglitazon (Actos®) über sechs Monate. 592 Patienten mit Diabetes Typ 2, die zuvor nicht medikamentös behandelt wurden, erhielten entweder Vildagliptin oder Pioglitazon oder eine Kombination beider Arzneistoffe. Die HbA1c-Ausgangswerte lagen zwischen 7,5 und 11 Prozent.

DPP-IV-Hemmer

DPP-IV-Inhibitoren greifen in das körpereigene Inkretin-System ein, das an der physiologischen Blutzuckerregulierung beteiligt ist. Die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-IV) ist ein ubiquitär vorkommendes, multifunktionales Enzym. Die Serin-Proteinase inaktiviert die Inkretinhormone Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) und Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) durch Abspaltung des N-terminalen Dipeptids. GLP-1 und GIP werden nahrungsabhängig von endokrinen Zellen in der Darmmukosa ausgeschüttet. Die Hemmung des Enzyms durch DPP-IV-Inhibitoren sorgt für höhere, jedoch physiologische Konzentrationen von aktivem GLP-1 und GIP. Beide Hormone stimulieren glucoseabhängig die Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas und regulieren die Zellproduktion. GLP-1 hemmt außerdem die Glucagonausschüttung und die Nahrungsaufnahme.

 

Der Wirkmechanismus lässt vermuten, dass DPP-IV Inhibitoren auch in den Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes eingreifen, indem sie die Insulinsekretion stimulieren und die Glucagonausschüttung hemmen (3-5).

Bei den Patienten, die die Kombination erhielten, erniedrigte sich der HbA1c-Wert im Vergleich zu Patienten mit einer Pioglitazon-Monotherapie statistisch signifikant (p < 0,001). 65 Prozent aller Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, erreichten den therapeutisch erwünschten HbA1c-Wert von unter 7 Prozent. Unter der Monotheraoie mit Vildagliptin beziehungsweise Pioglitazon war dies bei 42 Prozent der Patient der Fall. Weiterhin wurden bei Patienten, die zu Beginn der Studie HbA1c-Werte zwischen 9 und 11 Prozent hatten, die stärksten Senkungen beobachtet.

 

Unter der Kombinationstherapie wurde keine signifikant zusätzliche Gewichtszunahme beobachtet. Ödeme traten seltener auf als bei der Monotherapie mit Pioglitazon (9). Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Vergleichsstudie mit Rosiglitazon (10). Im Vergleich mit Metformin verursachte Vildagliptin signifikant weniger gastrointestinale Nebenwirkungen (11). Weiterhin verringerte sich die Zahl der gastrointestinalen Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen und der HbA1c-Wert sank signifikant stärker als unter der Monotherapie (12). Bei Patienten, die eine dreimonatige Therapie mit Vildagliptin erhielten, wurde nach einer zwei- bis vierwöchigen Auswaschphase weiterhin eine höhere Insulinsensitivität und glucoseabhängige Insulinantwort beobachtet als vor der Behandlung. Diese Studie scheint den postulierten positiven Effekt auf den Verlauf der Diabeteserkrankung zu belegen (13). Die Ergebnisse der Vergleichsstudien mit einem Sulfonylharnstoffderivat stehen noch aus.

 

Signifikant weniger Hypoglykämien

 

Für den zweiten Vertreter der Substanzklasse, Sitagliptin, wurde während des ADA-Kongress eine Vergleichsstudie mit einem Sulfonylharnstoffderivat vorgestellt. Patienten, die bei Gabe von Metformin allein keine ausreichende Blutzuckersenkung hatten, erhielten zusätzlich Sitagliptin oder Glipizid. Nach einem Jahr senkten beide Substanzen signifikant den Blutzuckerspiegel im Vergleich zum Ausgangswert. Dabei waren Sitagliptin und Glipizid in ihrer Wirksamkeit vergleichbar. 63 Prozent der Sitagliptin-Patienten und 59 Prozent der Glipizid-Patienten erreichten den therapeutisch erwünschten HbA1c-Wert unter 7 Prozent. In der Sitagliptingruppe wurde eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 1,1 kg beobachtet, während Glipizid-Ppatienten im Durchschnitt 1,5 kg zunahmen. Ebenso traten unter Sitagliptin signifikant weniger hypoglykämische Episoden auf (14). Eine Verringerung der gastrointestinalen Nebenwirkungen wurde in den Studien in Kombination mit Metformin nicht beobachtet (15).

 

Die neue Substanzklasse eröffnet nach Aussagen von Firmenvertretern aufgrund ihrer Wirksamkeit und der bislang beobachteten guten Verträglichkeit auch neue Therapieoptionen für schwierig zu behandelnde Patienten. Hierbei könnten zum Beispiel Patienten profitieren, die mit den bislang verfügbaren Arzneistoffen keine zufriedenstellende Blutzuckersenkung erreichen oder übergewichtige Patienten. Experten mahnten jedoch die Notwendigkeit von Langzeitstudien an. Diese könnten dazu beitragen, die positiven Effekte auf die Betazellfunktion besser zu verstehen, und helfen, unerwartete Nebenwirkungen auszuschließen (8).

 

Aktuelle Leitlinien

 

Die Prävalenz des Typ-2-Diabetes in Deutschland lag 1997 bei rund 5 Prozent mit steigender Tendenz (16). Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Diabetesgesellschaft empfehlen mit einer nicht medikamentösen Therapie bei einem HbA1c-Wert größer 7 Prozent zu beginnen, bestehend aus Bewegungs- und Ernährungstherapie. Wird das Behandlungsziel, den HbA1c-Wert unter 6,5 Prozent zu senken, nicht erreicht, ist eine medikamentöse Therapie angezeigt. Übergewichtige Patienten werden zunächst auf Metformin eingestellt, normalgewichtige mit Glibenclamid behandelt. Wird das Therapieziel nicht erreicht, erhalten die Patienten eine Kombinationstherapie oraler Antidiabetika und bei fortbestehender Therapieresistenz orale Antidiabetika plus Insulin (17).

 

Literatur bei der Verfasserin

Anschrift der Verfasserin

Dr. Bettina Wick-Urban

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